|
16 тате поглощения одной молекулы 02 и двух электронов. Преобразование NHA в L-цитруллин NO требует участия еще одной молекулы 02 и ещё одного электрона 143, 147]. После синтеза оксид азота выделяется из клеток эндотелия и переходит в расположенные глубже миоциты стенок сосудов. На уровне клеток гладкой мускулатуры сосудов NO активирует растворимую гуанилатциклазу, в результате чего повышается содержание 3,5циклического гуанозинмонофосфата, снижается концентрация кальция и наступают релаксация ГМК и вазодилатация [12, 157, 196, 197]. Кроме того, эндотелиальные факторы релаксации дают ряд важных системных эффектов, направленных на защиту сосудистой стенки и предупреждение тромбообразования: блокирование агрегации тромбоцитов, окисления липопротеидов низкой плотности (ЛПМП), экспрессии молекул адгезии, адгезии моноцитов и тромбоцитов к стенке сосуда и т. д. [149, 218]. Не менее важно присутствие оксида азота в миокарде. Монооксид азота увеличивает диастолическую растяжимость левого желудочка, что наиболее важно при формировании гипертрофии сердца. Также оксид азота учавствует в поддержании инотропного и хронотропного Pi-адренергических эффектов [20, 27]. NO химически нестабилен и существует всего несколько секунд. Он диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете сосудов находится на периферии по тока крови. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворенным кислородом, супероксидными анионами и гемоглобином. Это, в свою очередь, предотвращает действие N0 на расстоянии от места его секреции. Поэтому N0 действует как локальный регулятор сосудистого тонуса и функции тромбоцитов, и нарушение или отсутствие его продукции при ЭД не компенсируется высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток. Известно, что именно NO регулирует активность большого числа других биологически активных веществ, секретируемых эндотелием. |
ных кислот, простагландин Р2альфа и тромбоксан А2) [1, 16, 30, 47, 65]. Наиболее важным вазодилататором считается N0. N0 вызывает расслабление гладкомышечных клеток (ГМК) сосудов за счет снижения концентрации Са2+ в цитоплазме, опосредованного цГМФ; влияет на свертывание крови, подавляя агрегацию тромбоцитов и экспрессию молекул адгезии на моноцитах и нейтрофилах; предупреждает структурные изменения эндотелия, ингибируя рост и миграцию ГМК [30, 76, 100, 101, 114, 118,225]. N0 присутствует во всех эндотелиальных клетках, независимо от размера и функции сосудов. В покое эндотелий постоянно секретирует NO, поддерживая нормальный тонус артерий. Ацетилхолин, брадикинин, гистамин, АДФ, АТФ, тромбин и физические факторы (поток крови, пульсовое давление), а также антидиуретический гормон стимулируют секрецию NO [25, 33, 35, 107, 172, 185]. NO образуется из аргинина с помощью фермента NO-синтазы [42, 71, 92, 150, 177, 181, 182, 201,253]. Известны 3 изоформы NO-синтазы: • нейрональная; • индуцибельная выделяется из эндотелия и макрофагов при патологических состояниях (при воспалении); ее экспрессию стимулируют некоторые цитокины и эндотоксины; • эндотелиальная участвует в синтезе N0 эндотелием и регуляции сосудистого тонуса. NO химически нестабилен и существует всего несколько секунд. Он диффундирует внутрь сосудистой стенки и в тромбоциты, которые находятся в тесном контакте с эндотелием, поскольку в просвете сосудов находится на периферии потока крови. В просвете сосуда N0 быстро инактивируется растворенным кислородом, супероксидными анионами и гемоглобином. Это, в свою очередь, предотвращает действие N0 на расстоянии от места его секреции. Поэтому N0 действует как локальный регулятор сосудистого тонуса и функции тромбоцитов, и нарушение или отсутствие его продукции при ЭД 12 не компенсируется высвобождением из здоровых эндотелиальных клеток. Известно, что именно N0 регулирует активность большого числа других биологически активных веществ, секретируемых эндотелием. N0 блокирует пролиферацию ГМК и препятствует адгезии циркулирующих тромбоцитов и лейкоцитов к эндотелию. Эта функция сопряжена с простациклином, который ослабляет агрегацию и адгезию тромбоцитов, блокирует миграцию моноцитов, активирует тканевой активатор плазминогена, обладает вазорелаксирующей и антиоксидантной активностью и ингибирует окисление липопротеидов низкой плотности, являясь, таким образом, основным антиатеросклеротическим фактором [16, 30, 66, 76, 100, 101, 104, 136, 173, 176, 179]. Особенность строения капиллярной сети в миокарде, относительно малое диффузионное расстояние для N0, низкая токсичность NO при физиологических концентрациях, низкое Р02 в миокарде определяют важность N0 в регуляции митохондриального дыхания миокарда[86, 97, 142, 205, 239]. Одним из главных стимуляторов синтеза N0 является брадикинин, который образуется в крови под действием ферментов калликреина и XII фактора свертывания. Блокада В2-кининовых рецепторов на эндотелиальных клетках тормозит вазодилатацию и высвобождение N0. Брадикинин наряду с N0 рассматривают в качестве основного модулятора вазодилатации [70, 141, 184, 191, 199, 222]. В физиологических условиях между эндотелийзависимыми вазодилататорами и вазоконстрикторами существует равновесие, нарушение которого ведет к локальному спазму и повышению сосудистого тонуса. Ауторегуляцию сосудистого тонуса также обеспечивает система механических факторов. Рецепторы, находящиеся в эндотелии, преобразуя механические сигналы, индуцируют NO-синтазу, что приводит к накоплению N0 и вазодилатации [35,57, 86, 89, 148,214]. Нарушение NO-зависимой дилатации артерий у больных АГ может быть обусловлено снижением продукции N0, ускоренной его деградацией и 13 |