|
25 ждепием его из эндоплазматической сети в ответ на введение ангиотензина II [299]. При исследовании на животных было показано положительное влияние индапамида на нарушенную эндотелийзависимую вазодилатацию аорты, коронарных и бедренных артерий. Механизм действия индапамида на функцию эндотелия, вероятно связан с салуретическим эффектом, который повышает чувствительность натрийзависимых механорецепторов эндотелия и потенциированием эндотелийзависимой продукции циклического гуанозинмонофосфата для брадикинина, способствующего выработке базального вазодилататора оксида азота [108]. Данных оценки совместного использования представителя 1руппы тиазидоподобного диуретика индапамида и эндогенного субстрата оксида азота L-аргинипа для коррекции дефицита оксида азота нами в доступной литературе не обнаружено. Таким образом, подводя итог вышеизложенному, можно констатировать, что причины развития ЭД при АГ многообразны и связаны преимущественно с длительно существующей гемодинамической перегрузкой артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, симлатоадреналовой системы и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой брадикинина и NO. 11аиболее перспективными фармакологическими средствами, способствующими реверсии ЭД, сегодня представляются ИАПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов, Тиазидоподобные диуретики и статины. Однако в настоящее время возможности фармакологической коррекции ЭД при АГ не определены и требуют дальнейшего изучения. Ингибиторы АПФ Эти препараты считаются наиболее перспективными. В опытах на животных и клинических исследованиях показано, что тканевые эффекты |
Эти препараты считаются наиболее перспективными. В опытах на животных и клинических исследованиях показано, что тканевые эффекты ИАПФ восстанавливают функцию эндотелия, подавляют пролиферацию и миграцию ГМК, нейтрофилов и мононуклеарных клеток, снижают свободнорадикатьное окисление, усиливают эндогенный фибринолиз, снижают агрегацию тромбоцитов, обладают антиатерогенным действием и стабилизируют атеросклеротические бляшки у животных [6, 28, 46, 63, 149]. Одна из возможностей воздействия на ЭД связана с восстановлением метаболизма брадикинина, нарушенного при сердечно-сосудистых заболеваниях. Блокада тканевого АПФ с помощью ИАПФ приводит не только к уменьшению синтеза AT II, но и замедляет деградацию брадикинина. Наиболее перспективны в этом отношении ИАПФ, которые обладают большей афинностыо к эндотелиальной РААС (периидоприл, рамиприл, хинаприл и трандолаприл). Одним из возможных механизмов действия этих препаратов могут быть снижение базальной и индуцированной инсулином секреции эндотелина-1 и увеличение продукции N0. Каптоприл проявил это действие в эксперименте на культуре эндотелиальных клеток, а также во время недельной терапии больных А Г и здоровых добровольцев. В эксперименте на крысах со спонтанной АГ каптоприл и цилазаприл способствовали восстановлению эндотелиальной функции, повышая продукцию релаксирующих факторов, в частности N0; при этом уровень простагландина Б2альфа оставался неизменным [234]. Кроме того, для цилазаприла было доказано положительное действие на функцию эндотелия в результате повышения выработки эндотелиального гиперполяризующего фактора [236]. Была экспериментально доказана способность рамиприла предотвращать ЭД, опосредованную действием недоокисленных липопротеидов низкой плотности. Положительный эффект связывают с накоплением в эндотелии брадикинина, что, в свою очередь, ведет к повышению продукции N0 [191]. При изучении способности эналаприла и кандесартана восстанавливать функцию эндотелия артерий брыжейки крыс со спонтанной АГ была выявлена их одинаковая эффективность в от18 эффективности превосходит амлодипин, лизиноприл и диуретики. Небиволол обладает наивысшей селективностью к бета 1-адренорецепторам и способен активировать синтез NO в эндотелии. В сравнительных клинических исследованиях этот препарат повышал релаксационные свойства эндотелия, тогда как бета-адреноблокагоры второго поколения (атенолол) не влияли на сосудистый тонус. Установлено, что вазодилатирующий эффект небиволола не связан с блокадой бета-адренорецепторов. Основой ангиопротективного и антиатеросклеротического свойств этого препарата является его способность стимулировать продукцию N0 1156, 190, 223, 244, 256]. Таким образом, подводя итог вышеизложенному, можно констатировать, что причины развития ЭД при АГ многообразны и связаны преимущественно с длительно существующей гемодинамической перегрузкой артерий (высоким напряжением сдвига), гиперактивацией РААС, симпатоадреналовой системы и ряда других нейрогуморальных систем, что проявляется извращением реакции эндотелия на обычные стимулы, нарушением образования или блокадой брадикинина и N0. Наиболее перспективными фармакологическими средствами, способствующими реверсии ЭД, сегодня представляются ИАПФ, блокаторы ангиотензиновых рецепторов и статины.'Однако в настоящее время возможности фармакологической коррекции ЭД при АГ не определены и требуют дальнейшего изучения. 1.3. Потенциальные эндотелиопротекторы Лекарственные препараты, потенциально способные воздействовать на функцию эндотелия, можно разделить на несколько основных категорий: 1. Замещающие естественные протективные эндотелиальные субстанции донаторы N0 (L-аргнннн, нитровазодилататоры, стабильные аналоги PGI2, r-tPA). 2. Ингибиторы или антагонисты эндотелиальных консгрикторных факторов (ингибиторы ангиотензиннревращающего фермента (АИФ), антагонисты ангиотензин И-рецепторов, ингибиторы ТхА2-синтетазы и антагонисты ТхФ2-рецеиторов). 26 |