|
28 Цитостатическое и цитотоксическое действие препаратов данной группы основано на образовании свободных радикалов, перекисном окислении липидов и прямом повреждении клеточных мембран [1163, 1209]. Кроме того, антрациклины вызывают взаимодействие П комплекса ДНК-топоизомеразы с ДНК через непосредственное соединение (вставку) или образование ковалентных связей, это приводит к нарушениям репликации и транскрипции ДНК и, затем индукции процессов восстановления ДНК или гибели клетки путем апоптоза. То есть при низкой концентрации антрациклины действуют комплексно и могут запускать различные программы в делящихся клетках. Поиск взаимозависимости между структурой препарата группы антрациклина и его действием на клетки постоянно продолжается [1163]. При внутривенном введении доксорубицина, меченного тритием (5 мг/кг), в плазме и эритроцитах было отмечено 2 пика радиоактивности. Наибольшее накопление препарата наблюдали в легких, печени и почках. Период полувыведения в сердце, легких, почках и тонкой кишке составлял 4,5-6,5 часа, в печени, надпочечниках и селезенке 7-13 часов, в скелетных мышцах и костном мозге 17 и 35 часов, соответственно. Радиоактивность в поджелудочной железе и придатках яичка не определялась, в головном мозгу и самих яичках была очень малой. Таким образом, кардиотоксичность препарата не связана с его высокой концентрацией и длительным воздействием на сердце [835]. После внутривенной инъекции адриамицина крысам (5 мг/кг внутривенно) препарат быстро исчезал из крови и немедленно появлялся в тканях. Конечный уровень антибиотика в легких и селезенке был в 100 раз больше, чем в плазме сразу после введения, высокий уровень был также найден в лимфатических узлах и миндалинах. Концентрация в большинстве тканей уменьшалась до 1 мкг/г или менее через 24 или 72 часа после инъекции, но препарат сохранялся длительное время в тимусе, селезенке и опухоли. После внутриартериальной инъекции (сонная артерия), доставка в головной мозг была быстрее, но уровень был меньше, относительно внутривенного введения. Трансплацентарно проходило менее 0,2% введенной дозы. Главный путь экскреции после внутривенного |
21 миотерапевтических препаратов, свидетельствуют о депрессии и клеточного и гуморального звеньев иммунной зашиты организма. Кроме этого, химиотерапия приводит к нарушению защитных свойств эпителиальной выстилки внутренних органов, что, па фойе нарушения функции лимфоидных структур организма, не исключает возможности развития инфекционных осложнеш1Й (Майбородина В.И., 2003; Майбородии И.В. и др., 2004а, 20046, 2004в, 2005а, 20056, 2005в; Банул Н.В., 2005; Башмакова Т.В., 2005; Прыткипа О.К., 2006; Войцицкий В.Е., 2006; Майбородина В.И. и др.. 2006). 1.2.1. Препараты антраииклннового ряда, как компонент полихнмиотерапии. Начиная с 1962 г., когда были впервые открыты противоопухолевые свойства даунорубицина, было создано и оценено несколько саг препаратов антрациклшювого ряда. К 1987 г. в клиническую практику было введено уже 17 препаратов этого ряда (Fi/ames С.. 1987). Ашрациклины (адриамицин, дауномицин, доксорубицип, кармипомицин и т.ц.) выражено блокируют клеточный рост как in vivo, так и in vitro (Tsiflsoglou A.S. ct al, 1986). Цитостатическос и цитотоксическое действие препаратов данной группы основано на образовании свободных радикалов, перекисиом окислении липидов и прямом повреждении клеточных мембран. Кроме тот, анграциклины вызывают взаимодействие II комплекса ДНК-топощомеразы с ДНК через непосредственное сое.дмненис (вставку) или образование ковалентных связей, это приводит к нарушениям репликации и транскрипции ДНК и, затем индукции процессов восстановления ДНК или гибели клетки путем апоптоза. То есть при низкой концентрации аптрациклины действуют комплексно и могут запускать различит,те программы к делящихся клетках. Поиск взаимозависимости между структурой препарата грудлты антрациклпна и его действием на клет ки постоянно продолжается (Szulawska A., Czyz М., 2006). При внутривенном введении доксорубицина, меченного тритием (5 мг/кг) 22 в плазме и эритроцитах было отмечено 2 пика радиоактивности. Наибольшее накопление прспарага наблюдали в легких, печени и почках. Период полувыведения в сердце, легких, почках и тонкой кишке составлял 4,5-6,5 часа, в печени, надпочечниках и селезенке 7-13 часов, в скелетных мышцах и костном мозге 17 и 35 часов, соответственно. Радиоакгивность в поджелудочной железе и придатках яичка нс определялась, в головном мозгу и самих яичках была очень малой. Таким образом, кардиотоксичноегь препарата не связана с его высокой концентрацией и длительным воздействием на сердце (Marafmo B.J. et al., 1981). При внутривенном введении адриамицииа крысам (5 мг/кг внутривенно) препарат быстро исчезал из крови и немедленно появлялся в тканях. Конечный уровень антибиотика в легких и селезенке был в 100 раз больше, чем в плазме сразу после введения, высокий уровень был также найден в лимфатических узлах и миндалинах. Концентрация в большинстве тканей уменьшалась до 1 мкг/г или менее через 24 или 72 часа после инъекции, но препарат сохранялся длительное время в тимусе, селезенке и опухоли. После внутриартериальной инъекции (сонная артерия), доставка в головной мозг была быстрее, но уровень был меньше, относительно внутривенного введения. Траисилацентарно проходило менее 0,2% введенной дозы. Главный путь экскреции после внутривенного введения фекальный, через желчь. Скорость выделения (по радиоактивной метке ИС, 168 часов спустя после введения): фекалии 80,3%, моча 5,6% и выдыхаемый воздух 9,7%. Через 24 часа 65% радиоактивности было экскретировапо в желчь, но сам препараг сохранял только 1/6 общей радиоактивности. Около 80% экскретирусмого антибиотика было в виде коныогированных форм. Внутрипсченочная циркуляция препарата происходила, главным образом, в виде его метаболитов и продуктов распада (Tone Н. et al., 1986а; Ccrsosimo R.J., Hong W.1C. J986; Van Asperen J. et al., 2000). По данным H.Majima с соавт. (1986), билиарная экскреция антибиотиков этой группы составляет, примерно, 20%, ренальная 9%. Пациентам вводили адриамиции внутривенно однократно в дозе 30 мг/м2. Через 1,5-5 часов наибольшая концентрация прспарага была найдена в печени |