|
30 быстро исчезал из плазмы крови. Уровень в клетках крови сохранялся в 10 раз дольше, чем в плазме. Через 2 и 8 часов после введения максимальная концентрация была отмечена в селезенке и легких, и эта концентрация быстро сокращалась. В костном мозге и лимфатических узлах количество препарата нарастало длительное время. В течение 8 часов через желчь было экскретировано 2,7% дозы (через канюлю) в виде препарата и его метаболитов. Мочевая экскреция составляла 1,3% дозы в течение 72 часов [670]. Методом прямой флюоресцентной микроскопии адриамицин был найден в двух отделах жизнеспособных клеток рака толстой кишки крыс. Препарат был расположен в цитоплазматических гранулах, возможно, лизосомах, персистиругощих длительное время после удаления препарата из питательной среды. С другой стороны, адриамицин накапливался в ядре, но быстро выводился в чистой среде. При культивации в среде с препаратом 1 сутки и более, специфической флюоресценции в ядрах не было. Накопление препарата в опухолевых клетках зависит как от скорости его пенетрации в клетки, так и от работы механизмов элиминации. Эффективность механизмов удаления адриомицина возрастает со временем воздействия препарата, является энергозависимым механизмом и блокируется верапамилом, амиодароном (противоаригмическое средство), циклоспорином А и тамоксифеном, которые выраженно потенцируют цитотоксичность препарата [439-441, 607, 997, 1182]. Главным токсическим действием препаратов антрациклинового ряда является депрессия пролиферации клеток костного мозга, поражение органов гастроинтестинального тракта и дозозависимый кардиотоксический эффект (кардиомиопатия) приводящий к прогрессирующей сердечной недостаточности. Токсическое воздействие препаратов этой группы (при монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми агентами) может приводить даже к смерти пациентов. Кроме этих осложнений, часто отмечают уменьшение массы тела, тошноту, рвоту, анорексию, алопецию, желудочно-кишечные кровотечения, небольшие язвы кардиального отдела желудка, диарею, стоматиты, инфекционные осложнения [68, 195, 313, 315, 397, 423-425, 445, 502, 545, 547, 558, 583, 612, |
23 (2,3-19,8 мкг/г), лимфатические узлы по концентрации были на 2 месте, далее мышцы и костный мозг, меньше всего в жировой ткани и коже (0,04-0,4 мкг/г). В тканях опухоли, исключая возможные некрозы и кровоизлия1гая, концентрация адриамицина была сравнима с печенью (1,1-9,2 мкг/г). Концентрация антибиотика в сыворотке крови была сравнимой при болюсном введении внутривенно (в периферическую вену) или внутриартериально (в печеночную артерию) (LeeY.T.etal., 1980). Доксорубицин был введен внутривенно кроликам с опухолью VX-2 или без нее и крысам с аденокарциномой млекопитающих 13672. У кроликов было отмечено следующее распределение препарата в органах по убывающей: ночки, селезенка, легкие, сердце, костный мозг, печень, тонкая кишка, опухоль, мышечная и жировая ткань. У крыс распределение было сходным, исключая легкие (больше, чем в почках и селезенке) и в жировой ткани больше, чем в мышечной. Тканевая концентрация менялась пропорционально вводимой дозе. Через 24 часа после введения в печени концентрация была намного больше при введении препарата в печеночную артерию или брыжеечно-портальную вену, чем при введении в периферическую вену. Эти результаты сравнимы с данными, полученными на собаках, мышах и пациентах (Lee Y.T. ct al., 1982). Когда аптрациклины вводили внутривенно собакам (1,5 мг/кг), препарат быстро исчезал из плазмы крови. Уровень в клетках крови сохранялся в 10 раз дольше, чем в плазме. Через 2 и 8 часов после введения максимальная концентрация была отмечена в селезенке и легких, и эта концентрация быстро сокращалась. В костном мозге и лимфатических узлах количество препарата нарастало длительное время. В течение 8 часов через желчь было экскретировано 2,7% дозы (через канюлю) в виде препарата и его метаболитов. Мочевая экскреция составляла 1,3% дозы в течение 72 часов (Iguchi Н. et al.. 1986). Собакам после резекции желудка по методу Бильрот II, вводили адриамицин (1,27 мг/кг) в левую желудочную артерию или вену левой передней коонечности. Через 2 часа после инъекции в тканях оставшейся части желудка, сердца, печени и поджелудочноой железы концентрация препарата была намного выше 24 при внутриартериальном введении препарата, но в венозной крови коцентрация была больше после внутривенной инъекции (P’eng F.K. et al., 1989). Доксорубицип увеличивает продукцию перекиси водорода и, следовательно, количества свободных радикалов в раковых клетках и активность псроксидаз (Geetha A. et al., 1990; Ubezio R, Civoli F., 1994). Методом прямой флюоресцентной микроскопии адриамицин был найден в двух отделах жизнеспособных клеток рака толстой кишки крыс. Препарат был расположен в цитоплазматических гранулах, возможно, лизосомах, персистирующих длительное время после удаления препарата из питательной среды. С другой стороны, адриамицин накапливался в ядре, но быстро выводился в чистой среде. При культивации в среде с препаратом 1 сутки и более, специфической флюоресценции в ядрах не было. Накопление препарата в опухолевых клетках зависит как от скорости его пеиетрации в клетки, так и от работы механизмов элиминации. Эффективность механизмов удаления адриомицииа возрастает со временем воздействия препарата, является энергозависимым механизмом и блокируется вераламилом, амиодароном (противоаритмическос средство), циклоспорином А и тамоксифсном, которые выраженио потенцируют цитотоксичность препарата (Chauflert В. et al., 1984, 1986, 1987; Toffoli G et al., 1993; Hamilton G et al., 1993; Penny J.I., Campbell F.C., 1994). Главным токсическим действием препаратов аитрациклинового ряда является депрессия пролиферации клеток костного мозга, поражение органов гастроинтестинального тракта и дозозависимый кардиотоксический эффект (кардиомиопатия) приводящий к прогрессирующей сердечной недостаточности. Токсическое воздействие препаратов этой группы (при монотерапии или в сочетании с другими противоопухолевыми агентами) может приводить даже к смерти пациентов. Кроме этих осложнений, часто отмечают уменьшение массы тела, тошноту; рвоту, анорексию, алопецию, желудочно-кишечные кровотечения, небольшие язвы кардиального отдела желудка, диарею, стоматиты, инфекционные осложнения (Katsumata К. et al., 2000; Popov I. ct al., 2000; Eatock M.M. et al., 2000; Westermann A.M. et al., 2000; Vanhoefer U. et al., 2000; Geh J.I. et al., 2000; |