|
34 ком после комбинированной химиои радиотерапии рака мочевого пузыря. Более выраженный антипролиферативный ответ отмечен в проксимальных отделах тонкого кишечника как экспериментальных животных, так и пациентов, сильнее препараты действуют на кишечный эпителий молодого (растущего) организма. Сильнее поражаются самые молодые клетки в нижних отделах крипт. Кроме сокращения числа энтероцитов, в стенке кишки снижается и численность лейкоцитов. Адриамицин вызывает массивные некрозы клеток на дне крипт слизистой оболочки тонкой кишки, некрозы появляются в течение 1 часа и максимальны в течение 4-8 часов. Гибель клегок не связана с отеком органелл и характеризуется как апоптоз (подтвержденный иммуногистохимически и на ультраструктурном уровне). Погибшие клетки и их фрагменты быстро (в течение 1 часа) фагоцитируются молодыми энтероцитами [329, 413, 731, 893, 894, 1179, 1180]. Ответ слизистой оболочки тонкой кишки (двенадцатиперстная, тощая и подвздошная) на адриамицин был изучен на 25 дневных крысятах. Однократная инъекция препарата приводила к уменьшению мукозальной ДНК на 1 см длины кишки пропорционально дозе (2, 5 и 8 мг/кг). 2 мг/кг препарата не приводили к изменению веса тела, длины толстой кишки, структуры эпителия и содержанию протеинов на единицу длины эпителия. Морфологические изменения наблюдали главным образом в проксимальных отделах, они состояли в агрофии ворсинок, дегенерации клеток этих ворсинок и крипт. Однократная доза в 5 мг/кг остро воздействовала на тонкую кишку. От 48 до 96 часов изменения характеризовались значительным сокращением объема слизистой, концентрацией ДНК, сокращением ворсинок. К 144 часам резко возросла пролиферация, величина ворсинок и концентрация ДНК. Хотя гиперплазия ворсинок была отмечена на 144196 часов, концентрация ДНК не превышала контрольный уровень. Таким образом, в растущей кишке острые повреждения адриамицином зависят от дозы, быстро проходят и доминируют в проксимальных отделах; мукоза реагирует на цитотоксическое повреждение пролиферацией незрелых энтероцитов [413]. Оксидативные поражения клеток сердца и желудочно-кишечного тракта, |
7 ВВЕДЕНИЕ Актуальность проблемы: Химиотерапия рака важная точка в эволюции медицины. Множественные исследования различных агентов показали, что комбинация химиотерапевтических препаратов оказывается более эффективной, по сравнению с применением одного ш них. Типичный ответ на использование одного препарата составляет 20% или меньше, на комбинированную химиотерапию результативный ответ 30-50% (Macdonald J.S., Gohmami J.J., 1988). Начиная с 1962 г., когда были впервые открыты противоопухолевые свойства даунорубицшш, было создано и оценено несколько сот препаратов антрацнклинового ряда. Адриамиции вызывает массивные некрозы клеток па дне крипт слизистой тонкой кишки, некрозы появляются в течение 1 часа и максимальны в течение 4-8 часов. Гибель клеток не связала с отеком органелл и характер!гзустся как апоптоз (подтвержденный нммуиогпетохимически и на ультраструктурном уровне). Погибшие клетки и их фрагменты быстро (в течение 1 часа) фагоцитируются молодыми энтерошггами (Buts З.Р. et al., 1983; Moore J.V., 1984, 1986; Anilkumar TV. ct al., 1992; Thakkar N.S., Pottcn C.S., 1992, 1993; Killion JJ. dal., 1996). Аитрациклшты индуцируют апоптоз в неактивированных и активированных фитогемагглютштном лимфоцитах периферической крови. Однократная внутрнбрюшиншш инъекция препарата этого ряда приводит к истощению Ти В-клсток в селезенке, лимфатических узлах и сокращению размеров тимуса (Киrebe М. ct al., 1986; Tone Н, ct al., 1986a, 19866, 1986в; Saikawa Y. ct a)., 1994; Comereski C.R. ct al., 1994; Ferraro C. ct al., 2000; Yano H. ct al., 2001; Mcneses A. ct al., 2003; Ikezawa Y. et al., 2005; $u Y.C. ct al., 2006). Впнкриспш, как и адриамнцпн, вызывает массивные некрозы клеток на дне крипт слизистой тонкой кишки, связанные с апоптозом (Anilkumar T.V. et al., 1992). При попадании винкристина в стимулированные антигеном лимфатические узлы происходит значительное усиление функций Т-клеток (Scheper R..T. 25 формация структур привратника, кардни и бруннсровых желез» характерная для эрозии и язв. Потом следует усиление митотической активности. При летальной дозе наблюдаемый клеточный ответ неполный. Также меняется метаболическая активность. Следует отметить, что подобные изменения слизистой желудка можно обнаружить после введения алриамншша (Marquardt Р. ct al., 1985). Ответ слизистой топкой кишки (двенадцатиперстная, тощая и подвздошная) на адрнамнцин был изучен на 25 дневных крысятах. Однократная инъекция препарата приводила к уменьшению мукозальной ДНК на I см длины кишки пропорционально дозе (2, 5 и 8 мг/кг). 2 мг/кг препарата нс приводили к шменешпо веса тела, длины толстой кишки, стругауры эпителия и содержанию протеинов на единиц)' длины эпителия. Морфологические изменения наблюдали главным образом в проксимальных отделах, они состояли в атрофии ворсинок, дегенерации клеток этих ворсинок и крипт. Однократная доза в 5 мг/кг остро воздействовала на тонкую кишку. От 48 до 96 часов изменения характеризовались значительным сокращением объема слизистой, концентрацией ДНК, сокращением ворсинок. К 144 часам резко возросла пролиферация, величина ворсинок и концентрация ДНК. Хотя гиперплазия ворсинок была отмечена на 144196 часов, концентрация ДНК не превышала контрольный уровень. Таким образом, в растущей кишке острые повреждения адриамнцином зависят от дозы, быстро проходят и доминируют в проксимальных отделах; мукоза реагирует на цитотоксическое повреждение пролиферацией незрелых этггерощггов (Buts J.P. ct al., 1983). Более выраженный aim [пролиферативный отпет отмечен в проксимальных отделах тонкого кишечника как экспериментальных животных, так и пациентов, сильнее препараты действуют на кишечный эпителий молодого (растущего) организма. Сильнее поражаются самые молодые клетки в нижних отделах крипт. Кроме сокращения числа энтершштов, в стснкс кишки снижается и численность лейкоцитов. Адрнамшшн вызывает массивные некрозы клеток на дне крипт слизистой оболочки топкой кишки, некрозы появляются в течение 1 часа и максимальны в течение 4-8 часов. Гибель клеток не связана с отеком органелл и ха 26 растеризуется как апоптоз (подтвержденный иммуногистохимически и на ультраструктурном уровне). Погибшие клетки и их фрагменты быстро (в течение 1 часа) фагоцитируются молодыми этерощггами (Buts J.P. et ah, 1983; Moore J.V, 1984, 1986; Anilkumar T.V. el al., 1992; Thakkar N.S., Pollen C.S., 1992, 1993; Killion J.J. ct al., 1996). Лпогггоз клеток после применения доксорубицина, 1 фоме кишечника, б ш обнаружен в почках, но нс найден в миокарде, видимо, механизм тсардитоксичсского действия не связан с апоптозом кардномпоцнтов (Zhang .1 ct al., 1996; Hcnnan Е.Н. et al, 1997). K.Ono c coairr. (1997) сообщают о перфорации стенки желудка пациента 54 лет после 2 курсов полнхнмиотсрашш с использованием доксорубицина Лечение проводили по поводу злокачественной лимфомы желудка с прямой инвазией в селезенку; поджелудочную железу и поперечно-ободочную кишку. После гастрэктомии в месте дефекта стенки желудка опухолевые клетки нс были обнаружены. J.Randall с соавт. (1986) описывают случаи геморрагий и перфораций опухолей тонкого кишечника (главным образом, исходжкинские лимфомы) в брюилгую полость при применении химиотерапии. J.J.Sola с соавт. (1991) приводят случаи образования фистульт между подвздошной артерией и мочеточником после комбинированной химиои радиотерапии рака мочевого пузыря. Оксидативные поражения клеток сердца и желудочно-кишечною тракта, индуцированные атриамтшшюм, можно уменьшить применением мелатонина, венорутона или витамина Е в терапевтических дозах (McGinness J.E. ct al, 1986; Zidcnbcrg-Chcrr S., Keen C.L., 1986; Bercz J.E. et al, 1986; Gcctha A. ct al, 1990; Agapito M.T. ct al, 2001). Воспаление слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта (мукознты), вызванные доксорубпцшюм, можно уменьшить пероральным применением хтггозаиа (Kimura Y. ct al, 2001). Апоптоз главное звено регуляции клеточного баланса между пролиферацией и гибелью и контроля онкогенеза. Апоптоз может играть главную роль в патогенезе нарушении интестинального барьера. Возрастание доксорубтщипидуцироваштой эндотелиальной и эпителиальной проницаемости и апоптоза частично модою предотвратить deoxy-D-глтокозой пли циклогекепмццом (cyclo |