|
36 К клеточной линии меланомы человека добавляли адриамицин в различной концентрации. Экспозиция с 0,01 мкг/мл не приводила к изменениям морфологии клеток по данным сканирующей электронной микроскопии. При дозах ОД, 1 и 10 мкг/мл наблюдали повреждения поверхности клеток в виде пузырей, филоподий, микроворсинок и округлениия клеток. Форма клеток нормализовалась после 24 часов инкубации в среде без адриамицина. Актиномицин Д в этих же концентрациях приводил к округлению и удлинению клеток, образованию отростков, сходными с дендритами (dendritic-like processes). Трансмиссионная электронная микроскопия показала, что при 1 мкг/мл того или другого антибиотика увеличивается вакуолизация цитоплазмы и дезинтеграция ядра [1000]. При изучении тканей рака желудка 82 пациентов после предоперационной химиотерапии были получены следующие результаты: Некрозы ткани опухоли, локализованные вокруг сосудов, были найдены у 56,1% больных. В клетках опухоли были изменения в виде кариопикноза, кариорексиса, коагуляции и некроза цитоплазмы. В таких участках отмечали инфильтрацию лимфоцитами, воспалительный отек ифиброэластичесскую реакцию. Изменения также были обнаружены в сосудах: пролиферация интимы и тромбозы [808]. Низкодифференцированные опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем высокодиферренцированные [825]. Воздействие доксорубицина на культуру клеток аденокарциномы в стационарной фазе уменьшает эффективность препарата [492]. Цитотоксичность химиотерапевтических препаратов на опухолевые клетки зависит от фазы клеточного цикла [469]. Синтез нуклеиновых кислот в клетках метастаза рака в лимфатических узлах снижен при воздействии цитостатиков [1192]. Описан алоптоз клеток карциномы толстой кишки после воздействия адриамицина [579]. Использование адриамицина в культуре клеток аденокарциномы толстой кишки снижает цитотоксическое действие (лизис) на эти клетки натуральных киллерных клеток из крови доноров. Эффект зависит от дозы адриамицина, но не более, чем при дозе 0,4 мкг/мл [1271]. |
27 еле смерти от окклюзии воротной вены в печени на аутопсии были найдены некрозы в тцентредолек печени (Jacobs ?. et al., 1979). Апоптоз главное звено регуляции клеточного баланса между пролиферацией и гибелью и контроля онкогенеза Апоптоз может играть главную роль в патогенезе нарушений интестинального барьера. Возрастание доксорубицининдуцированиой эндотелиальной, и эпителиальной проницаемости и апоптоза частично можно предотвратить deoxy-D-глюкозой или циклогексимидом (cycloheximide) (Sun Z. ct a!., 1998). Клетки опухолей с экспрессией генов (шп23-1П)> прямо коррелирующих с апоптозом, более чувствительны к доксорубицину (Volm М. et al., 1998). Доксорубицип уменьшает ток крови во всех экспериментальных опухолевых системах с дозозависимым эффектом в каждом случае. Эти результаты приводят к увеличению гипоксии опухоли и снижают эффект лучевой терапии (Durand R.E., LePard N.E., 1997). К клеточной линии меланомы человека добавляли адриамицин в различной концентрации. Экспозиция с 0,01 мкг/мл не приводила к изменениям морфологии клеток по данным сканирующей электронной микроскопии. При дозах 0,1. 1 и 10 мкг/мл наблюдали повреждения поверхности клеток в виде пузырей, филоподий, микроворсинок и оокругленттия тслстотс. Форма клеток нормализовалась после 24 часов инкубации в среде без адриамиципа. Актшюмицин Д в этих же концентрациях приводил к округлению и удлинению клеток, образованию отростков, сходными с дсидритами (dcndritic-iike processes). Трансмиссионная электронная микроскопия показала, что при 1 мкг/мл того или другого антибиотика увеличивается вакуолизация цитоплазмы и дезинтеграция ядра (Persky В. et al., 1983). При изучении тканей рака желудка 82 пациентов после предоперационной химиотерапии были получены следующие результаты: Некрозы ткани опухоли, локализованные вокруг сосудов, были найдены у 56,1% больных. В клетках опухоли были изменения в виде кариопикиоза, кариорексиса, коагуляции и некроза цитоплазмы. В таких участках отмечали инфильтрацию лимфоцитами, 28 воспалительный отек и фиброэластичссскут реакцию. Изменения также были обнаружены в сосудах: пролиферация интимы и тромбозы (Li G. el al., 1997), Низкодифферетщированные опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем высокодиферренцированные (Maehara Y. et al, 1987), Применение дотссорубицина па культуру клеток аденокарциномы в стацнонарной фазе уменьшает эффективность препарата (Drewinko В. et al., 1983). Цитотоксичность химиотерапевтических препаратов на опухолевые клетки зависит от фазы клеточного цикла (Cucco С. et al.. 1991). Описан апоптоз клеток карциномы толстой кишки после воздействия адриамицина (Goirini С. et al., 2003). У 49-летней женщины после лечения рака труди доксорубицином, 5фторурацилом, цшслофосфамидом и дексамстазоном с последующим курсом паклитаксела (Taxol) в удаленной молочной железе была обнаружена массивная пролиферация гистиоцитов (CD68CD1а-, кератини S-100-), похожая на опухоль. Подобные изменения (нодулярная пролиферация данных клеток) были найдены и в аксиллярных лимфатических узлах, что создавало впечатление развития вторичной опухоли (Lemos L.B. et al., 2004). При оценке митотического индекса у пациенток с ранними стадиями рака молочной железы было обнаружено, что высокий индекс ассоциируется с эффективностью адъювантной химиотерапии, основой которой является препарат антрациклииового ряда (Andre F. et al., 2005). Антрациклиньг (даунорубицин и доксорубицин) индуцируют апоптоз в нсактивированных и активированных фитогемагглютинином лимфоцитах периферической крови. IIponccc был показан поверхностной экспрессией фосфатидилсерина и типичными повреждениями ядер, изменения были максимальными через 48 часов после инкубации клеток с одним из препаратов. В отличие от других клеточных ингибиторов и атггиметаболитов, которые индуцируют апоптоз в активированных клетках, антрацикдины запускают апоптоз в фазах G0-G1 клеточного цикла. В подтверждении этих данных, in vivo однократная внутрибрюшинная. инъекция препарата этого ряда мышам BALB/c приводит к истощению 31 но, что ранняя преходящая депрессия фагоцитарных функций моноцитов связана с инактивацией рецепторов на поверхности клеток, поздняя депрессия может быть связана с токсическим поражением костного мозга. Не было обнаружено отражения изменений функций моноцитов крови на чувствительности к инфекции в клинике (Athlin L., Domellof L., 1987). Использование адриамицитта в культуре клеток аденокарциномы толстой кишки снижаег цитотоксическое действие (лизис) на эти клетки натуральных киллерных клеток из крови доноров. Эффект зависит от дозы адриамшина, но не более, чем при дозе 0,4 мкг/мл (Wood W.J., J otzova Е., 1989). Цитотоксичность лимфоцитов периферической крови и лимфокинакхивированных киллеров изучали у пациентов с раком желудка после химиотерапии (5-фторурацил, адриамицин, митомиции-С) и у здоровых добровольцев. Цитотоксичность лимфоцитов крови и активированных клеток была снижена у онкологических пациентов еще до химиотерапии, относительно волонтеров. Химиотерапия не привела к супрессии цитотоксичносги обеих групп лимфоцитов и к изменению процентного содержания CD3-1-, CD4+, CD8+, CD 1.6+ и CD19+ клеток (Hong W.S. et al., 1990). Адриамицин (одна внутрибрюшинная инъекция мышам) быстро увеличивает цитолитическую активность естественных клсгок-киллсров, Эффекторныс клетки не прилипали к субстрату и не фагоцитировали, но экспрессировали низкий уровень Thy 1,2 антигена и имели некоторые иммунологические показатели, сходные с естественными клетками-киллерами из селезенки. Наоборот, адриамицин снижал стимулированный ответ клеток-киллеров селезенки, с пиком уменьшения на 3 сутки после введения препарата. Кроме этого, адриамицин индуцировал цитостатическую активность макрофагов против опухолевых клеток (активированные макрофаги могуч* отвечать за супрессию активности селезеночных клеток-кштлеров) (SantoniA. etal.s 1980). С целью снижения дозы и усиления воздействия па пораженный регион применяют и внутрибргашинное введение аналогов доксорубицина, причем нс только экспериментальным животным, но и в клинической практике (Coltnan М. |