|
37 Сочетание адриамицина с препаратами платины при лечении рака желудка, толстой кишки, билиарных путей и поджелудочной железы приводит к возрастанию частоты гастроинтестинальной симптоматики с 37% до 73%, но эффективность лечения повышается, особенно в отношении рака желудка [747]. У 49-летней женщины после лечения рака груди доксорубицином, 5фторурацилом, циклофосфамидом и дексаметазоном с последующим курсом паклитаксела (Taxol) в удаленной молочной железе была обнаружена массивная пролиферация гистиоцитов (CD68+, CDla-, кератини S-100-), похожая на опухоль. Подобные изменения (нодулярная пролиферация данных клеток) были найдены и в аксиллярных лимфатических узлах, что создавало впечатление развития вторичной опухоли [801]. При оценке митотического индекса у пациенток с ранними стадиями рака молочной железы было обнаружено, что высокий индекс ассоциируется с эффективностью адьювантной химиотерапии, основой которой является препарат антрациклинового ряда [326]. Антрациклины (даунорубицин и доксорубицин) индуцируют апоптоз в неактивированных и активированных фитогемагглютинином лимфоцитах периферической крови. Процесс был показан поверхностной экспрессией фосфатидилсерина и типичными повреждениями ядер, изменения были максимальными через 48 часов после инкубации клеток с одним из препаратов. В отличие от других клеточных ингибиторов и антиметаболитов, которые индуцируют апоптоз в активированных клетках, антрациклины запускают апоптоз в фазах G0-G1 клеточного цикла. В подтверждении этих данных, in vivo однократная внутрибрюшинная инъекция препарата этого ряда мышам BALB/c приводит к истощению Ти В-клеток в селезенке, лимфатических узлах и сокращению размеров тимуса. Количество недоокисленных радикалов возрастает в присутствии антрациклинов только в неактивированных лимфоцитах, но антиоксиданты не предупреждают апоптоз [526]. При высокой дозе аналогов адриамицина у крыс наблюдали атрофию селезенки и тимуса, белые рубцы на капсуле селезенки и уменьшение ее веса, ге |
28 воспалительный отек и фиброэластичссскут реакцию. Изменения также были обнаружены в сосудах: пролиферация интимы и тромбозы (Li G. el al., 1997), Низкодифферетщированные опухоли более чувствительны к химиотерапии, чем высокодиферренцированные (Maehara Y. et al, 1987), Применение дотссорубицина па культуру клеток аденокарциномы в стацнонарной фазе уменьшает эффективность препарата (Drewinko В. et al., 1983). Цитотоксичность химиотерапевтических препаратов на опухолевые клетки зависит от фазы клеточного цикла (Cucco С. et al.. 1991). Описан апоптоз клеток карциномы толстой кишки после воздействия адриамицина (Goirini С. et al., 2003). У 49-летней женщины после лечения рака труди доксорубицином, 5фторурацилом, цшслофосфамидом и дексамстазоном с последующим курсом паклитаксела (Taxol) в удаленной молочной железе была обнаружена массивная пролиферация гистиоцитов (CD68CD1а-, кератини S-100-), похожая на опухоль. Подобные изменения (нодулярная пролиферация данных клеток) были найдены и в аксиллярных лимфатических узлах, что создавало впечатление развития вторичной опухоли (Lemos L.B. et al., 2004). При оценке митотического индекса у пациенток с ранними стадиями рака молочной железы было обнаружено, что высокий индекс ассоциируется с эффективностью адъювантной химиотерапии, основой которой является препарат антрациклииового ряда (Andre F. et al., 2005). Антрациклиньг (даунорубицин и доксорубицин) индуцируют апоптоз в нсактивированных и активированных фитогемагглютинином лимфоцитах периферической крови. IIponccc был показан поверхностной экспрессией фосфатидилсерина и типичными повреждениями ядер, изменения были максимальными через 48 часов после инкубации клеток с одним из препаратов. В отличие от других клеточных ингибиторов и атггиметаболитов, которые индуцируют апоптоз в активированных клетках, антрацикдины запускают апоптоз в фазах G0-G1 клеточного цикла. В подтверждении этих данных, in vivo однократная внутрибрюшинная. инъекция препарата этого ряда мышам BALB/c приводит к истощению 29 Т~ и В-клеток в селезенке, лимфатических узлах и сокращению размеров тимуса. Количество недоокислепиых радикалов возрастает в присутствии антрациклинов только в неактивированных лимфоцитах, но антиоксиданты не предупреждают апоптоз (Ferraro С. et а!.. 2000). При высокой дозе аналогов адриамицина у крыс наблюдали атрофию селезенки и тимуса, белые рубцы на капсуле селезенки и уменьшение ее веса, геморрагии в яичках и слизистой желудка (Kurebe М et al., 1986; Tone Н. ct al., 19866; Saikawa V . ct al.. 1994). Доза (2"R)-44>tctrahydropyranyla(iriarnycin ti LD50 вызывает атрофию тимуса, селезенки, яичек, яичников и матки у мышей, кроме этого ингибируются спонтанные сокращения изолированной матки (Tone Н. et al, 1986а, 1986в). После введения антибиотиков этой группы отмечали дегенерацию герминального эпителия в яичках, уменьшение числа лимфоцитов в тимусе, селезенке и лимфатических узлах (Tone Н. el al, 19866). Свободный доксорубицин вводили внутривенно крысам (Spraguc-I)awlcy) в дозе 33,6 или 72 мг/м2. Гибель всех животных наблюдали при высокой дозе и погибло 9 из 20 при низкой. Смертность связана с кардиотоксичностью и гломсрулонефропатией. Кроме этого отмечали тестикулярную атрофию, аксональную дегенерацию n. sciaticus и проводящих путей головного и спинного мозга, аномалии резцов, атрофию тимуса, снижение числа клеток в красном костном Moat'S, истощение белой и красной пульпы в селезенке, усиление экстрамедуллярного кроветворения в селезенке и печени, повреждение клеток слизистой желудка, вакуолизация надпочечников и желтого тела в яичниках, атрофию матки и семенных пузырьков, удьцерацшо с мышечной регенерацией и дегенерацией в миндалинах, увеличение числа остеобластов и остеокластов в костях, лимфоидную гиперплазию в мандибулярных лимфатических узлах (Comereski C.R. el al., 1994). Количество Ти В-кяеток в лимфюидных органах мышей сравнивали в различные сроки после введения рубомшина или карминомшшна к максимальной толерантной дозе. Было найдено, что антибиотики умеггьшают общее число |