|
43 После сочетанного введения циклофосфана, гидрокортизона и облучения тимуса рентгеновскими лучами обнаружили атрофию тимуса, сокращение лимфоидной паренхимы селезенки, склероз лимфатических узлов, уменьшение абсолютного числа Ти В-лимфоцитов в периферической крови, интестинальные некрозы и кахексию [138]. В экспериментах на мышах было показано, что комбинированное введение адриамицина (0,95 мг/кг), винбластина (0,24 мг/ кг) и циклофосфана (27 мг/кг) в дозе 1/10 LDso приводит к нарушениям функциональной активности лимфоидной ткани, проявляющейся в ингибиции пролиферативного ответа лимфоцитов селезенки к Ти В-клеточным митогенам. Действие выражено в течении 1 месяца после воздействия цитостагиков и в течение 3 месяцев отмечено в меньшей степени. Лимфотропный эффект адриамицина заключается в преимущественном нарушении функциональной активности Т-лимфоцитов, винбластин супрессирует Ти В-клеточные связи в иммунной системе, а циклофосфан непосредственно ингибирует В-клеточную популяцию [90]. В лимфатических узлах пациентов со злокачественными опухолями было обнаружено уменьшение T-зависимых зон и плотности клеток в них, а также возрастание числа гистиоцитов в синусной системе, относительно тех же самых органов пациентов без опухолей. После иммунотерапии рака в сочетании с высокими дозами циклофосфамида увеличивались размеры узлов, возрастала площадь T-зон и численная плотность клеток в них, сокращались фолликулы и становился менее выраженным синусный гистиоцитоз. Изменения площадей Ти В-зависимых структур с высокой степенью коррелировали с инфильтрацией этими клетками самой опухоли [862]. Циклофосфамид у мышей на 3-5 сутки достоверно снижает численность CD25+ CD4+ Т-клеток в селезенке и лимфатических узлах. Кроме того, эти клетки у леченных мышей демонстрируют низкую супрессивную активность на пролиферацию CD25CD4+ Т-клеток. Таким образом, усиление контактной гиперчувствительности после введения циклофосфамида может быть обусловлено снижением числа, процента и функциональной активности CD25+ CD4+ регуля |
36 P. ct al, 2004a, 20046). Эффективно применение идклофосфамнда при лечении хронических воспалительных поражений кишечника (в том числе, неспецифический язвенный колит и болезнь Крона), рефрактерных к воздействию глюкокортикоидов (Stallmach A. ct al, 2003; BartaZ. et al., 2004). Повреждение фолликулов яичников крыс може быть обусловлено индукцией апоптоза гранулярных клеток после применения циклофосфамида (Lopez S.G., Ludcrcr U., 2004; Yucc Mr A. ct al., 2004; Yuan G.W. ct al., 2005; Desmeules R, Devine PJ„ 2006). Циклофосфаи вызывает повреждения хромосом клеток костного мозга, лимфатических узлов и желудка в течение более, чем 72 часов после введения. Больше повреждений в синтетическую и постсинтетическую фазы клеточного цикла (Neisladt E.L. et al., 1978; Ссреденнн С.Б. и др., 1999). После сочетанного введения циклофосфаиа, гидрокортизона и облучения тимуса рентгеновскими лучами обнаружили атрофию тимуса, сокращение лимфоидной паренхимы селезенки, склероз лимфатических узлов, уменьшение абсолютного числа Ти В-лнмфошггов в периферической крови, интестинальные некрозы н кахексию (Лобзин В.С. и др., 1981). По данным О.Б.Запускаловой с соавт. (1989а) циклофосфан непосредственно ингибирует 13-клеточную иопуляцшо. В лимфатических узлах пациентов со злокачественными опухолями было обнаружено уменьшение Т-зависимых зон и плотности клеток в них и возрастание числа гнетнощггов в синусной системе, относшельно тех же самых органов пациентов без опухолей. После иммунотерапии рака в сочетании с высокими дозами цикдофосфамида увеличивались размеры узлов, возрастала площадь Т-зон и численная плотность клеток в них, сокращались фолликулы и становился менее выраженным синусный гистиоцнтоз. Изменения площадей Ти Взаьнсимых структур с высокой степенью коррелировали с инфильтрацией этими клетками самой опухоли (Mcncscs A. et al, 2003). Диклофосфамнд у мышей па 3-5 сутки достоверно снижает численность 37 CD25(+) CD4(+) Т-клсток в селезенке и лимфатических узлах. Кроме того, эти клетки у леченных мышей демонстрируют низкую супрессивную активность на пролиферацию CD25(-) CD4(-r) Т-клсток. Таким образом, усиление контактной пшерчувствите.чьности после введения циклофосфамнда может быть обусловлено снижением числа, процента и функциональной активности CD25(+) CD4(+) регуляторных Т-клсток (Ikezawa Y. ct al., 2005). О парадоксальном увеличении некоторых иммунных показателей из-за нарушений численности регуляторных Т-клеток в лимфоидных органах после введения циклофосфамнда сообщают и другие исследователи (Su Y.C. ct al., 2006). 1.1.4. Глюкокортикоиды. Возможна ингнбшдня дексамстазоном частоты возникновения и роста индуцированных опухолей у экспериментальных животных через блокаду гиперплазии и пролиферации клеток, но этот ответ носит частичный характер и может быть отмечен только при небольших опухолях (Kaufmann W.K. ct al., 1981; Беспалов В.Г. и др., 1989; Shibata М.А. ct al., 1993). Бскломстазопа дипропнонат, момстазопа фуроат и шгкленозпд активны в отношении ингибицин эффлюкса и, соответственно, возрастания аккумуляции митоксантрона в клетках рака молочной железы гг кшгьцеина в клетках опухоли толстой кишки. Кроме того, возрастала чувствительность экспрессии Ргликопротсипа к доксорубшшну. Флготггказона пропионат и триамщиюлон не оказывали влияния на эти эффекты (Cooray Н.С. el al., 2006). Глюкокортикоиды подавляют репарацию повреждений тонкой а толстой кишки (Lake J.P. ct al., 2004; Sakallioglu А.Б. ct al., 20046). Создана модель колита, индуцируемая шгграрсктальным введением оксазолона у мышей. Иггграректалыгос введение 5-аминосалнцшювой кислоты или натрия-предшгзолона фосфата приводит к появлению признаков выздоровления (Kojima R. ct al., 2004). Возможно развитие колита при увеличении локального накопления глюкокоргкоггдов гглггснижении их деактивации в толстой кишке (McMahon M.J. et al., 1974; |