|
44 торных Т-клеток [673]. О парадоксальном увеличении некоторых иммунных показателей из-за нарушений численности регуляторных Т-клеток в лимфоидных органах после введения циклофосфамида сообщают и другие исследователи [1153]. 1.2.1.4. Реакция лимфатической системы на введение препаратов группы 5-фторурацила 5-фторурацил имеет 2 основных механизма противоопухолевой активности. Один базируется на ингибиции thymidylate synthetase метаболитами препарата Второй связан с встраиванием 5-фторурацила в РНК [557, 660, 693, 1124, 1217]. Длительное введение 5-фторурацила приводит к антиметаболическому эффекту в нормальных и опухолевых тканях, о чем свидетельствует снижение активности thymidylate synthetase, причем в опухоли этот эффект более выражен [660, 677, 844, 845, 886, 1001, 1154, 1199]. Также в тканях, подвергшихся опухолевой инвазии, была выше активность orotate phosphoribosyl transferase, uridine phosphorylase и thymidine phosphorylase, энзимов, конвертирующих химиопрепараты группы 5-фторурацила в активную форму [744, 940]. Была показана избирательная ингибиция 5-фторурацилом циклооксигеназы-2, экспрессия которой повышена не только в клетках опухоли, но и при предраке [811]. Наряду с данными, что химиотерапия не влияет на экспрессию генов р53 и bcl-2 [740,1096], при изучении рака молочной железы было найдено, что предоперационная химиотерапия 5-фторурацилом воздействует на экспрессию протеинов Вак (проапоптозный), Вс1-2 (антиапоптозный) и Ki-67 (маркер пролиферации) и, таким образом, на биологию неопластического процесса. Действие химиотерапии на экспрессию этих белков в метастазах опухоли в лимфатических узлах намного слабее, чем в первичном очаге, и может являться причиной снижения эффективности лечения [380, 414, 749, 1096]. Этот препарат вызывает апоптоз клеток рака почки [702] и предстательной железы [730] в эксперименте |
ВВЕДЕНИЕ 4 Актуальность темы: Злокачественные новообразования являются ведущей проблемой современной медицины. За каждое десятилетие число вновь выявленных больных со злокачественными опухолями колоректального региона в России увеличивается на 20-25%. Онкологические заболевания вместе с сердечно-сосудистой патологией являются основной причиной смертности в развитых странах. Н а сегодняшний день неоадъювантная терапия у больных при раке прямой кишки считается стандартным методом лечения. Очень важно воздействовать на.регионарные лимфатические узлы. Метастатическое поражение лимфатических узлов установлено при 1 стадии в 6-17% случаев, при II в 18-34%, а при III стадии метастазы выявляются у 50-58% пациентов. Значительная часть возникновения рецидивов именно в регионарных лимфатических узлах является следствием относительной радиои химиорезистентности метастатических клеток рака, а также изменения этих органов при неодьювантном воздействии. Целесообразность изучения органов лимфатической системы при раке различной локализации, а также после разных методов лечебного воздействия, показана многими исследователями. Малоудовлетворительные результаты стандартных методов лечения зависят не только от адекватности проведенного хирургического или консервативного воздействия или объема первичной опухоли. Большое значение имеет состояние регионарных к злокачественной опухоли органов лимфатической системы как исходное, так и меняющееся в условиях подавления иммунологических реакций организма —в процессе проведения лучевой или химиотерапии (Сидоренко Ю .С., 1997; Сидоренко Ю.С., 1998; Сидоренко Ю.С., Розенко Л.Я., 2004). Компонент химиотерапии больных при раке прямой кишки 5-фторурацил имеет 2 основных механизма противоопухолевой активности. Один базируется на ингибиции thymidylate synthetase метаболитами препарата. Второй связан с встраиванием 5-фторурацила в РНК (Hoshino S. et al., 2005; Garcia V. et al., 2006; Sinicrope F.A. et al., 2006; Uyama R. et al., 2006; Jo W.S., Carethers J.M., 2006). Длительное введение 5-фторурацила приводит к антиметаболическому эффекту в нормальных и опухолевых тканях, о чем свидетельствует снижение активности thymidylate synthetase, причем в опухоли этот эффект более выражен (Tsujinaka T. et al., 1992; Mitsuishi К. et al., 1997; Pestalozzi B.C. et al., 1997; Suda Y. et al., 1999; Matsusaka S. et al., 2003, 2007; Hoshino S. et al., 2005; Ishikawa M. et al., 2008). Предоперационная химиотерапия 5-фторурацилом воздействует на экспрессию протеинов Вак (проапоптозный), Вс1-2 (ангиапоптозный) и Ki-67 (маркер пролиферации) и, таким образом, на биологию неопластического процесса (Billgrcn A.M. et al., 1999; Schneider J. et al., 2000; Koda M. et al., 2007; Cabibi D. et al., 2007). Этот препарат вызывает апоптоз клеток рака почки (Ju S.A. et al., 2008) и предстательной железы (Khatri A. et al., 2006) в эксперименте на мышах, и колоректального рака в клинике (Jo W.S., Carethers J.M., 2006). Лечение экспериментальной опухоли с применением 5-фторурацила сопровождается уменьшением площади всех структур селезенки. Общая площадь коркового плато и паракортекса лимфатических узлов также снижается, сокращаются и размеры отдельных зон этих органов (Kossoy G. et al., 2003). Введение 5-фторурацила сопровождается иммуносупрессией, более тяжелыми осложнениями при экспериментальных инфекционных процессах, что обусловлено подавлением клеточного иммунитета, в частности, миграции макрофагов. Кроме того, отмечено снижение показателей иммунитета при использовании введения лимфоцитов из лимфатических узлов животных после инъекций циклофосфамида и 5-фторурацила (Metzger М. et al., 1977; Ohta Y. et a., 1983; Kim J.P. et al., 1992; Nandurkar H.H. et ai., 1997; Kuefer M.U. et al., 1997; Goldstein О., Ishay J.S., 2001; Zhao J. et al., 2001; Yam ashitaT. et al., 2006). Было показано, что субпопуляции клеток красного костного мозга после воздействия 5-фторурацилом менее способны к восстановлению гемопоэтических структур при трансплантации после летального облучения (Pallavicini 5 ГЛАВА 1. ОБЗОР ЛИТЕРАТУРЫ 12 1.1. Действие препаратов группы 5-фторурацила 5-фторурацил имеет 2 основных механизма противоопухолевой активности. Один базируется на ингибиции thymidylate synthetase,метаболитами препарата, Второй связан с встраиванием 5-фторурацила в РНК (Hoshino S. et. al., 2005; Garcia V. et al., 2006; Sinicrope F.A. et al., 2006; Uyama R. et al., 2006; Jo W.S., Caretliers J.M., 2006). Длительное введение 5-фторурацила приводит к антиметаболическому эффекту в нормальных и опухолевых тканях, о чем свидетельствует снижение активности thymidylate synthetase, причем в опухоли этот эффект более выражен (TsujinakaT. et a l, 1992; Mitsuishi-K. et a l, 1997;.PestalozziB.G. et al., 1997; Suda Y. et al;, 1999; Matsusaka S. et al:, 2003, 2007; Hoshino S. et a l, 2005; Ishikawa M. et a l, 2008). Также в тканях, подвергшихся опухолевой инвазии, была'выш е активность orotate phosphoribosyl transferase, uridine phosphorylase и thymidine phosphorylase, энзимов, конвертирующих химиопрспараты группы 5-фторурацила в активную форму (Ochiai T. et al., 2001; Kobayashi Y. et al., 2007). Была показана избирательная ингибиция 5-фторурацилом циклооксигеназы-2, экспрессия которой повышена не только в клетках опухоли, но и при предраке (Lim H.Y. et al., 2000). ' Наряду с данными, что химиотерапия не влияет на экспрессию генов р53 и bcl-2 (Schneider J. et al., 2000; Kishi K. et a l, 2003), при изучении рака молочной железы было найдено, что предоперационная химиотерапия 5фторурацилом воздействует на экспрессию протеинов Вак (проапоптозный), Вс1-2 (антиапоптозный) и. Ki-67 (маркер пролиферации) и, таким образом, на биологию неопластического процесса. Действие химиотерапии на экспрессию этих белков в метастазах опухоли в лимфатических узлах намного слабее, чем в первичном очаге, и может являться причиной снижения эффективности лечения (Billgren A.M. et al., 1999; Schneider J. et a l, 2000; Koda M. et al., 2007; |