|
46 О преимуществе введения препарата в стенку пораженного органа желудочно-кишечного тракта сообщают и другие исследователи, по этим данным самые высокие концентрации были получены после инъекции в стенку желудка, толстой или прямой кишки онкологических пациентов, промежуточный эффект по распределению 5-фторурацила был получен после внутривенного введения и самый плохой результат дало интралюминальное введение [1115, 1181]. При пероральном введении концентрация препарата в лимфатических узлах желудка (рак желудка, гастроэкгомия или субтотальная резекция желудка) выше, чем в плазме крови [608, 674, 1280], это подтверждено и у пациентов при раке толстой и прямой кишки [674]. Концентрация препарата в регионарных лимфатических узлах влияет на прогноз при раке желудка. Уровень препарата выше в ткани опухоли, относительно нормальных тканей. Однако не было найдено различий накопления в тканях и лимфатических узлах после орального и ректального применения. Такие же данные были получены при изучении распределения препарата у пациентов при раке толстой и прямой кишки [337, 338, 790, 933]. Описана возможность применения препарата ингаляционно в виде аэрозолей для создания высокой концентрации в трахее, бронхах, легочных тканях и регионарных лимфатических узлах [1174]. После применения 5-фторурацила совместно с антикоагулянтами возрастает его концентрация в опухолевых клетках, плазме крови и лимфатических узлах [945, 946]. Лучевая терапия, проводимая совместно с применением 5-фторурацила, приводит к увеличению накопления препарата в интерстициальных пространствах опухоли [1093]. Введение 5-фторурацила сопровождается иммуносупрессией, более тяжелыми осложнениями при экспериментальных инфекционных процессах, что обусловлено подавлением клеточного иммунитета, в частности, миграции макрофагов. Кроме того, отмечено снижение показателей иммунитета при использовании введения лимфоцитов из лимфатических узлов животных после инъекций циклофосфамида и 5-фторурацила [573, 732, 783, 868, 920, 951, 1282, 1303]. Фитогемагглютинин-индуцированная пролиферация мононуклеаров пери |
встраиванием 5-фторурацила в РНК (Hoshino S. et al., 2005; Garcia V. et al., 2006; Sinicrope F.A. et al., 2006; Uyama R. et al., 2006; Jo W.S., Carethers J.M., 2006). Длительное введение 5-фторурацила приводит к антиметаболическому эффекту в нормальных и опухолевых тканях, о чем свидетельствует снижение активности thymidylate synthetase, причем в опухоли этот эффект более выражен (Tsujinaka T. et al., 1992; Mitsuishi К. et al., 1997; Pestalozzi B.C. et al., 1997; Suda Y. et al., 1999; Matsusaka S. et al., 2003, 2007; Hoshino S. et al., 2005; Ishikawa M. et al., 2008). Предоперационная химиотерапия 5-фторурацилом воздействует на экспрессию протеинов Вак (проапоптозный), Вс1-2 (ангиапоптозный) и Ki-67 (маркер пролиферации) и, таким образом, на биологию неопластического процесса (Billgrcn A.M. et al., 1999; Schneider J. et al., 2000; Koda M. et al., 2007; Cabibi D. et al., 2007). Этот препарат вызывает апоптоз клеток рака почки (Ju S.A. et al., 2008) и предстательной железы (Khatri A. et al., 2006) в эксперименте на мышах, и колоректального рака в клинике (Jo W.S., Carethers J.M., 2006). Лечение экспериментальной опухоли с применением 5-фторурацила сопровождается уменьшением площади всех структур селезенки. Общая площадь коркового плато и паракортекса лимфатических узлов также снижается, сокращаются и размеры отдельных зон этих органов (Kossoy G. et al., 2003). Введение 5-фторурацила сопровождается иммуносупрессией, более тяжелыми осложнениями при экспериментальных инфекционных процессах, что обусловлено подавлением клеточного иммунитета, в частности, миграции макрофагов. Кроме того, отмечено снижение показателей иммунитета при использовании введения лимфоцитов из лимфатических узлов животных после инъекций циклофосфамида и 5-фторурацила (Metzger М. et al., 1977; Ohta Y. et a., 1983; Kim J.P. et al., 1992; Nandurkar H.H. et ai., 1997; Kuefer M.U. et al., 1997; Goldstein О., Ishay J.S., 2001; Zhao J. et al., 2001; Yam ashitaT. et al., 2006). Было показано, что субпопуляции клеток красного костного мозга после воздействия 5-фторурацилом менее способны к восстановлению гемопоэтических структур при трансплантации после летального облучения (Pallavicini 5 hara H. et al., 1996; Zeyi C. et al., 1996; Izumi M. et al., 1997; Cao Z. et al., 1997; Р окоту R.M. et al., 1997). Уровень 5-фторурацила, меченного 14C, сравнивали в тканях после 3 различных путей введения в толстую кишку собак. Одинарная субмукозальная инъекция привела к максимальной концентрации в стенке кишки, абдоминальных лимфатических узлах и печени, относительно струйного внутривенного введения. Интралюминальная инъекция способствовала незамедлительному и быстрому подъему концентрации в стенке кишки и печени, однако, в узлах уровень препарата был достоверно ниже (Yamada К. et al., 1976, 1979). О преимуществе введения препарата в стенку пораженного органа желудочно-кишечного тракта сообщают и другие исследователи, по этим данным самые высокие концентрации были получены после инъекции в стенку желудка, толстой или прямой кишки онкологических пациентов, промежуточный эффект по распределению 5-фторурацила был получен после внутривенного введения и самый плохой результат дало интралюминальное введение (Shukla H.S. et al., 1977; Thomas М., 1978). При пероральном введении концентрация препарата в лимфатических узлах желудка (рак желудка, гастроэктомия или субтотальная резекция желудка) выше, чем в плазме крови (Yamamoto Y. et al., 1987; Hanaue H. et al., 1987; Inaba S. et al., 1992), это подтверждено и y пациентов при раке толстой и прямой кишки (Inaba S. et al., 1992). Концентрация препарата в регионарных лимфатических узлах влияет на прогноз при раке желудка. Уровень препарата выше в ткани опухоли, относительно нормальных тканей. Однако не было найдено различий накопления в тканях и лимфатических узлах после орального и ректального применения. Такие же данные были получены, при изучении распределения препарата у пациентов при раке толстой и прямой кишки (Arima S. et al., 1989а, 19896; NodaK . et al., 1991; Kuroda Y. et al., 1992). Также для создания высоких концентраций в определенных участках тела применяют внутриартериальный путь введения (Hirohashi Y. et al., 2005; Haya14 shi H. et al., 2005; Liu B.D. et al., 2005; Shimada Y. et al., 2005; Naito H. et al., 2005; Terakura M. et al., 2005; Tanaka Y. et al., 2006; Tentes A.A. et al., 2006; Muneoka K. et al., 2006; Nishizawa T. et al., 2006; Sameshima S. et al., 2007; W ada H. et al., 2007; Wang X. et al., 2007; Oida Y. et al., 2008), портальный для лечения опухолей печени и метастазов в этот орган (Wereldsma J.C. et ai., 1990; Fielding L.P. et al., 1992; Metzger U. et al., 1994; Ishikawa O. et al., 1994; Kokudo N. et al., 1998; Takeda S. et al., 2001), внутрибрюшинный (Lindnér P. et al., 1993, 1996; Sugarbaker P.H., Jablonski K.A., 1995; Jacquet P. et al., 1995; SugarbakerP.FI. et al., 1996; Hiratsuka M. et al., 1998; Lygidakis N.J. et al., 1999; Deng G.Y. et al., 1999;Cao Z. et al., 1999; Sugarbaker P.H., Chang D„ 1999; Sekikawa K. et al., 2000; Palermo J.A. et al., 2000; Rashidi B. et ai., 2001; Yu W. et al., 2001; Li Y. et al., 2004; Gonzâlez-Moreno S. et al., 2005; Silva da R.G., Sugarbaker P.H., 2006), введение в лимфатические сосуды (Satomi A. et al., 1987; Колесник E.A. и др., 1993) и лимфатические узлы (Osaki T. et al., 1997). Описана возможность применения препарата ингаляционно в виде аэрозолей для создания высокой концентрации в трахее, бронхах, легочных тканях и регионарных лимфатических узлах (Tatsumura T. et al., 1993). После применения 5-фторурацила совместно с антикоагулянтами возрастает его концентрация в опухолевых клетках, плазме крови и лимфатических узлах (Ogawa J. et al., 1988а, 19886). Лучевая терапия, проводимая совместно с применением 5фторурацила, приводит к увеличению накопления препарата в интерстициальных пространствах опухоли (Schlemmer Н.Р. et al., 1999). Введение 5-фторурацила сопровождается иммуносупрессией, более тяжелыми осложнениями при экспериментальных инфекционных процессах, что обусловлено подавлением клеточного иммунитета, в частности, миграции макрофагов. Кроме того, отмечено снижение показателей иммунитета при использовании введения лимфоцитов из лимфатических узлов животных после инъекций циклофосфамида и 5-фторурацила (Metzger М. et al., 1977; Ohta Y. et a., 1983; Kim J.P. et al., 1992; Nandurkar H.H. et al., 1997; Kuefer M.U. et al., 1997; Goldstein О., Ishay J.S., 2001; Zhao J. et al., 2001; YamashitaT. et al., 2006). 15 |