|
47 ферической крови в результате химиотерапии рака с использованием 5фторурацила заметно снижается до срока в 6 месяцев. В последующие 6 месяцев этот показатель несколько возрастает, но все равно остается ниже, чем у здоровых обследованных [1256]. Клетки селезенки и лимфатических узлов крыс при развитии рака показали высокую спонтанную и фитогемагглютинин-индуцированную цитотоксичность в отношении чужеродных эритроцитов. Адъювантная терапия 5фторурацилом не снижала такое действие. После резекции опухоли было найдено подавление миграции лейкоцитов в течение 8 недель, при применении химиотерапии этаингибиции продолжалась 4-8 недель [661]. Было показано, что субпопуляции клеток красного костного мозга после воздействия 5-фторурацилом менее способны к восстановлению гемопоэтических структур при трансплантации после летального облучения [978]. При изучении чувствительности предшественников В-лимфоцитов у мышей к 5-фторурацилу были получены данные, указывающие на снижение числа этих клеток и предшественников макрофагов на 98% в селезенке к 8 суткам в течение 24 часов. Молодые стволовые клетки оказались более резистентными на 14 день. Когда В-клетки лимфатических узлов были только минимально задействованы, уже половина клеток селезенки исчезла (48 часов после инъекции). Влимфоциты из костного мозга, неактивироваиные к процессам деления, были чувствительны к препарату, но в меньшей степени, чем предшественники Вклеток и иммуноглобулин-негативные клетки В-линии. Нормализация клеточного состава красного костного мозга произошла, примерно, к 5 неделе. Также не исключены нарушения дифференцировки В-клеток 5-фторурацилом за счет изменений их микроокружения. Кроме этого произошло резкое падение числа лимфоцитов в тимусе, причем большинство клеток убыло более быстро, а нормализация цитограммы проходила более медленно, чем в других тканях. На основании таких отличий реакции В-клеточной популяции на 5-фторурацил сделано заключение о метаболических различиях этих клеток [1231]. Химиотерапия 5-фторурацилом может повреждать интестинальный барьер |
встраиванием 5-фторурацила в РНК (Hoshino S. et al., 2005; Garcia V. et al., 2006; Sinicrope F.A. et al., 2006; Uyama R. et al., 2006; Jo W.S., Carethers J.M., 2006). Длительное введение 5-фторурацила приводит к антиметаболическому эффекту в нормальных и опухолевых тканях, о чем свидетельствует снижение активности thymidylate synthetase, причем в опухоли этот эффект более выражен (Tsujinaka T. et al., 1992; Mitsuishi К. et al., 1997; Pestalozzi B.C. et al., 1997; Suda Y. et al., 1999; Matsusaka S. et al., 2003, 2007; Hoshino S. et al., 2005; Ishikawa M. et al., 2008). Предоперационная химиотерапия 5-фторурацилом воздействует на экспрессию протеинов Вак (проапоптозный), Вс1-2 (ангиапоптозный) и Ki-67 (маркер пролиферации) и, таким образом, на биологию неопластического процесса (Billgrcn A.M. et al., 1999; Schneider J. et al., 2000; Koda M. et al., 2007; Cabibi D. et al., 2007). Этот препарат вызывает апоптоз клеток рака почки (Ju S.A. et al., 2008) и предстательной железы (Khatri A. et al., 2006) в эксперименте на мышах, и колоректального рака в клинике (Jo W.S., Carethers J.M., 2006). Лечение экспериментальной опухоли с применением 5-фторурацила сопровождается уменьшением площади всех структур селезенки. Общая площадь коркового плато и паракортекса лимфатических узлов также снижается, сокращаются и размеры отдельных зон этих органов (Kossoy G. et al., 2003). Введение 5-фторурацила сопровождается иммуносупрессией, более тяжелыми осложнениями при экспериментальных инфекционных процессах, что обусловлено подавлением клеточного иммунитета, в частности, миграции макрофагов. Кроме того, отмечено снижение показателей иммунитета при использовании введения лимфоцитов из лимфатических узлов животных после инъекций циклофосфамида и 5-фторурацила (Metzger М. et al., 1977; Ohta Y. et a., 1983; Kim J.P. et al., 1992; Nandurkar H.H. et ai., 1997; Kuefer M.U. et al., 1997; Goldstein О., Ishay J.S., 2001; Zhao J. et al., 2001; Yam ashitaT. et al., 2006). Было показано, что субпопуляции клеток красного костного мозга после воздействия 5-фторурацилом менее способны к восстановлению гемопоэтических структур при трансплантации после летального облучения (Pallavicini 5 Фитогемагглютинин-индуцированная пролиферация мононуклеаров периферической крови в результате химиотерапии рака с использованием 5фторурацила заметно снижается до срока в 6 месяцев. В последующие 6 месяцев этот показатель несколько возрастает, но все равно остается ниже, чем у здоровых обследованных (Wiltschke С. et al., 1995). Клетки селезенки и лимфатических узлов крыс при развитии рака показали высокую спонтанную и фитогемагглютинин-индуцированную цитотоксичность в отношении чужеродных эритроцитов. Адъювантная терапия 5фторурацилом не снижала такое действие. После резекции опухоли было найдено подавление миграции лейкоцитов в течение 8 недель, при применении химиотерапии эта ингибиция продолжалась 4-8 недель (House А.К., Maley М.А., 1984). Было показано, что субпопуляции клеток красного костного мозга после воздействия 5-фторурацилом менее способны к восстановлению гемолоэтических структур при трансплантации после летального облучения (Pallavicim М.G. et al., 1997). При изучении чувствительности предшественников В-лимфоцитов у мышей к 5-фторурацилу были получены данные, указывающие на снижение числа этих клеток и предшественников макрофагов на 98% в селезенке к 8 суткам в течение 24 часов. Молодые стволовые клетки оказались более резистентными на 14 день. Когда В-клетки лимфатических узлов были только минимально задействованы, уже половина клеток селезенки исчезла (48 часов после инъекции). В-лимфоциты из костного мозга, неактивированные к процессам деления, были чувствительны к препарату, но в меньшей степени, чем предшественники В-клеток и иммуноглобулин-негативные клетки В-линии. Нормализация клеточного состава красного костного мозга произошла, примерно, к 5 неделе. Также не исключены нарушения дифференцировки В-клеток 5-фторурацилом за счет изменений их микроокружения. Кроме этого произошло резкое падение числа лимфоцитов в тимусе, причем большинство клеток убыло более быстро, а нормализация цитограммы проходила более медленно, чем в других тканях. На 16 основании таких отличий реакции В-клеточной популяции на 5-фторурацил сделано заключение о метаболических различиях этих клеток (Vetvicka V. et al., 1986). Химиотерапия 5-фторурацилом может повреждать интестинальный барьер и приводить к уменьшению толщины слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, снижению высоты ворсинок тонкой кишки и к транслокации бактерий и их токсинов в мезентериальные лимфатические узлы и кровеносное русло, что может являться причиной симптоматики, похожей на сепсис. Кроме того, 5фторурацил уменьшает число лейкоцитов и фагоцитарную активность полиморфноядерных клеток в перитонеальной жидкости (Deng G.Y. et al., 1999; Bültzingslôwen von I. et al., 2003; Tsuji E. et al., 2003; Kucuk C. et al., 2005; Cerci ' C. et al., 2007). 5-фторурацил индуцирует апогпоз только активированных лимфоцитов, в отличие от антрациклинов, оказывающих воздействие и на клетки в состоянии покоя (Ferraro С. et al., 2000). Лечение экспериментальной опухоли с применением 5-фторурацила сопровождается уменьшением площади всех структур селезенки. Общая площадь коркового плато и паракортекса лимфатических узлов также снижается, сокращаются и размеры отдельных зон этих органов (Kossoy G. et al., 2003). Системный и местный иммунный ответ был изучен у пациентов без и после предоперационного введения химиопрепаратов. В супернатанте после культивирования мононуклеаров периферической крови и из регионарных лимфатических узлов было найдено повышение уровня трансформирующего ростового фактора-бета, интерлейкинов-4 и -6 (Katsuno H. et al., 2004). В сыворотке крови экспериментальных животных (крысы) возрастает уровень эндотоксинов, фактора некроза опхуоли-альфа и интерлейкина-6 (Kucuk С. et al., 2005). Неоадъювантная химиолучевая терапия больных при раке прямой кишки приводит к снижению плотности CD4+ Т-лимфоцитов (хелперы), CD83+ зрелых дендритных клеток в паракортексе и CD57+ клеток (естественные киллеры) в фолликулах мезоректальных лимфатических узлов без метастазов. Содержа17 |