|
48 II приводить к уменьшению толщины слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, снижению высоты ворсинок тонкой кишки и к транслокации бактерий и их токсинов в мезентериальные лимфатические узлы и кровеносное русло, что может являться причиной симптоматики, похожей на сепсис. Кроме того, 5фторурацил уменьшает число лейкоцитов и фагоцитарную активность полиморфиоядерных клеток в перитонеальной жидкости [408, 434, 782, 1197]. 5-фторурацил индуцирует апоптоз только активированных лимфоцитов, в отличие от антрациклинов, оказывающих воздействие и на клетки в состоянии покоя [526]. Лечение экспериментальной опухоли с применением 5-фторурацила сопровождается уменьшением площади всех структур селезенки. Общая площадь коркового плато и паракортекса также снижается, также сокращаются размеры отдельных зон этих органов [772]. Системный и местный иммунный ответ был изучен у пациентов без и после предоперационного введения химиопрепаратов. В супернатанте после культивирования мононуклеаров периферической крови и из регионарных лимфатических узлов было найдено повышение уровня трансформирующего ростового фактора-бета, интерлейкинов-4 и -6 [719]. В сыворотке крови экспериментальных животных (крысы) возрастает уровень эндотоксинов, фактора некроза опхуоли-альфа и интерлейкина-6 [782]. Неоадъювантная химиолучевая терапия больных при раке прямой кишки приводит к снижению плотности CD4+ Т-лимфоцнтов (хелперы), CD83+зрелых дендритных клеток в паракортексе и CD57+ клеток (естественные киллеры) в фолликулах мезоректальных лимфатических узлов без метастазов. Содержание CD8+ Т-лимфоцитов (цитотоксические клетки) не менялось [1017]. Однако, согласно другим результатам, после лечения рака с использованием 5-фторурацила в суппозиториях в регионарных к опухоли (прямая кишка) лимфатических узлах было найдено снижение числа цитотоксических Т-лимфоцитов (Leu2a+15-) [310]. Активность натуральных клеток-киллеров является важной в определении |
встраиванием 5-фторурацила в РНК (Hoshino S. et al., 2005; Garcia V. et al., 2006; Sinicrope F.A. et al., 2006; Uyama R. et al., 2006; Jo W.S., Carethers J.M., 2006). Длительное введение 5-фторурацила приводит к антиметаболическому эффекту в нормальных и опухолевых тканях, о чем свидетельствует снижение активности thymidylate synthetase, причем в опухоли этот эффект более выражен (Tsujinaka T. et al., 1992; Mitsuishi К. et al., 1997; Pestalozzi B.C. et al., 1997; Suda Y. et al., 1999; Matsusaka S. et al., 2003, 2007; Hoshino S. et al., 2005; Ishikawa M. et al., 2008). Предоперационная химиотерапия 5-фторурацилом воздействует на экспрессию протеинов Вак (проапоптозный), Вс1-2 (ангиапоптозный) и Ki-67 (маркер пролиферации) и, таким образом, на биологию неопластического процесса (Billgrcn A.M. et al., 1999; Schneider J. et al., 2000; Koda M. et al., 2007; Cabibi D. et al., 2007). Этот препарат вызывает апоптоз клеток рака почки (Ju S.A. et al., 2008) и предстательной железы (Khatri A. et al., 2006) в эксперименте на мышах, и колоректального рака в клинике (Jo W.S., Carethers J.M., 2006). Лечение экспериментальной опухоли с применением 5-фторурацила сопровождается уменьшением площади всех структур селезенки. Общая площадь коркового плато и паракортекса лимфатических узлов также снижается, сокращаются и размеры отдельных зон этих органов (Kossoy G. et al., 2003). Введение 5-фторурацила сопровождается иммуносупрессией, более тяжелыми осложнениями при экспериментальных инфекционных процессах, что обусловлено подавлением клеточного иммунитета, в частности, миграции макрофагов. Кроме того, отмечено снижение показателей иммунитета при использовании введения лимфоцитов из лимфатических узлов животных после инъекций циклофосфамида и 5-фторурацила (Metzger М. et al., 1977; Ohta Y. et a., 1983; Kim J.P. et al., 1992; Nandurkar H.H. et ai., 1997; Kuefer M.U. et al., 1997; Goldstein О., Ishay J.S., 2001; Zhao J. et al., 2001; Yam ashitaT. et al., 2006). Было показано, что субпопуляции клеток красного костного мозга после воздействия 5-фторурацилом менее способны к восстановлению гемопоэтических структур при трансплантации после летального облучения (Pallavicini 5 основании таких отличий реакции В-клеточной популяции на 5-фторурацил сделано заключение о метаболических различиях этих клеток (Vetvicka V. et al., 1986). Химиотерапия 5-фторурацилом может повреждать интестинальный барьер и приводить к уменьшению толщины слизистой оболочки тонкой и толстой кишки, снижению высоты ворсинок тонкой кишки и к транслокации бактерий и их токсинов в мезентериальные лимфатические узлы и кровеносное русло, что может являться причиной симптоматики, похожей на сепсис. Кроме того, 5фторурацил уменьшает число лейкоцитов и фагоцитарную активность полиморфноядерных клеток в перитонеальной жидкости (Deng G.Y. et al., 1999; Bültzingslôwen von I. et al., 2003; Tsuji E. et al., 2003; Kucuk C. et al., 2005; Cerci ' C. et al., 2007). 5-фторурацил индуцирует апогпоз только активированных лимфоцитов, в отличие от антрациклинов, оказывающих воздействие и на клетки в состоянии покоя (Ferraro С. et al., 2000). Лечение экспериментальной опухоли с применением 5-фторурацила сопровождается уменьшением площади всех структур селезенки. Общая площадь коркового плато и паракортекса лимфатических узлов также снижается, сокращаются и размеры отдельных зон этих органов (Kossoy G. et al., 2003). Системный и местный иммунный ответ был изучен у пациентов без и после предоперационного введения химиопрепаратов. В супернатанте после культивирования мононуклеаров периферической крови и из регионарных лимфатических узлов было найдено повышение уровня трансформирующего ростового фактора-бета, интерлейкинов-4 и -6 (Katsuno H. et al., 2004). В сыворотке крови экспериментальных животных (крысы) возрастает уровень эндотоксинов, фактора некроза опхуоли-альфа и интерлейкина-6 (Kucuk С. et al., 2005). Неоадъювантная химиолучевая терапия больных при раке прямой кишки приводит к снижению плотности CD4+ Т-лимфоцитов (хелперы), CD83+ зрелых дендритных клеток в паракортексе и CD57+ клеток (естественные киллеры) в фолликулах мезоректальных лимфатических узлов без метастазов. Содержа17 ние CD8+ Т-лимфоцитов (цитотоксические клетки) не менялось (Prall F. et al., 2006). Однако, согласно другим результатам, после лечения рака с использованием 5-фторурацила в суппозиториях в регионарных к опухоли (прямая кишка) лимфатических узлах было найдено снижение числа цитотоксических Тлимфоцитов (Leu2a+15-) (Adachi W. et al., 1992). Активность натуральных клеток-киллеров является важной в определении прогноза развития злокачественной опухоли. Активность таких клеток была ниже у пациентов с метастазами в лимфатические узлы. На эти лимфоциты не влияет химиотерапия с 5-фторурацилом и/или лучевая терапия при лечении рака молочной железы, данные получены через 3 месяца после воздействия (Levy S. et al., 1987). В ранние сроки развития рака груди трансформированные эпителиальные клетки чувствительны к трансформирующему ростовому фактору-бета1, который действует как противоопухолевый промоутер. Концентрация в плазме данного ростового фактора достоверно не различается между больными при раке молочной железы и здоровыми женщинами. Химиотерапия с 5-фторурацилом статистически значимо уменьшает содержание этого фактора у пациенток пременопаузального возраста при раке груди с метастазами в аксиллярные лимфатические узлы (Kajdaniuk D. et al., 2000). Общие осложнения химиотерапии рака с применением 5-фторурацила включают аллергические реакции, анорексию, тошноту, рвоту, мелену, анемию, супрессию красного костного мозга, уменьшение содержания гемоглобина, падение числа лейкоцитов и тромбоцитов, снижение показателей функций почек, дисфункцию печени, кровотечения из органов желудочно-кишечного тракта, аменорею, алопецию, диарею, стоматиты, периферические нейропатии, септицемию, сердечную недостаточность (Kim J.S. et al., 2006; Hirashima Y. et al., 2006; Wilkowski R. et al., 2006; Gohongi T. et al., 2006; Battelli N. et al., 2006; Bollet M.A. et al., 2006; Okusaka T. et al., 2006; Ohshima T. et al., 2006; Jiang Y. et al., 2006; Thatai L,C. et al., 2006; Veyret C. et al,, 2006; Egawa T. et al., 2006, 2007; Bernhard J. et al., 2007; Minamide J. et al., 2007; Cascinu S. et al., 2007; O'Connor 18 |