|
Ингибиторы АПФ длительного действия, в частности, рамиприл в организме метаболизируется до активного метаболита рамиприла, сродство которого к АПФ в 42 раза выше, а комплекс рамиприл-фермент в 72 раза стабильнее, чем каптоприл-фермент [66,120,124]. Резкое ослабление локального синтеза ангиотензина II может зависеть от степени проникновения препаратов в ткани ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и подавляют активность АПФ. Установлено, что иАПФ тормозят переход ангиотензина I в активный вазоконстрикторный ангиотензин II, ведут к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме [234] и высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон [267]. Ограничение действия ангиотензина II снижает выброс кальция из саркоплазматического ретикулума [206] и уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [124,218,226]. Действие последнего на рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора окиси азота [33,259] и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) [124,283]. Кроме того, ингибиторы АПФ снижают продукцию альдостерона в надпочечниках, что влияет на регуляцию калий-натриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к гладкомышечных клетках ограничению избыточной вазоконстрикции, что особенно выражено при солезависимой артериальной гипертонии [155]. Вследствие высокого содержания АПФ в эндотелии сосудов при систематическом применении иАПФ развиваются структурные изменения артериальной стенки, уменьшаются гипертрофия гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена [102, 120]. Достоверно увеличивается просвет периферических артерий [71], обратному развитию |
вазодилатирующее действие, уменьшая ОПСС [79]. Преимуществом иАПФ у больных АГ при МС служит их нейтральное действие на углеводный и липидный обмены, продемонстрированное в исследованиях UKPDS. Была обнаружена способность иАПФ повышать чувствительность тканей к инсулину, что связывают с увеличением образования брадикинина и улучшением микроциркуляции [95]. Улучшаются транспорт инсулина и глюкозы к тканям с повышением чувствительности клеток к инсулину и увеличением утилизации глюкозы под влиянием фармакотерапии ингибиторами АПФ может быть настолько выраженной, что требует гликемического контроля [31]. Положительно влияют ингибиторы АПФ на липидный обмен у больных постменопаузой АГ [31, 39, 59], зарегистрированном по умеренной тенденции к снижению уровня холестерина, триглицеридов и индекса атерогенностии, что делает иАПФ предпочтительными в лечении АГ при МС [265]. Действие ингибиторов АПФ опосредовано ренин-ангиотензинальдостероновой системой. Ингибиторы АПФ обладают необходимой структурой, позволяющей им взаимодействовать с атомом цинка в молекуле ангиотензинпревращающего фермента, что сопровождается его инактивацией [32] и подавлением активности циркулирующей (плазменной) и тканевой (локальной) ангиотензиновых систем [21]. Пролонгированные ингибиторы АПФ, в частности, рамиприл в организме превращается в активный метаболит рамиприлат, сродство которого к АПФ в 42 раза выше, а комплекс рамиприл-фермент в 72 раза стабильнее, чем каптоприлфермент [44, 91, 95]. Блокада выработки локального ангиотензина И может зависеть от степени проникновения препаратов в ткани ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и подавляют активность АПФ. При исследовании действия ингибиторов АПФ в тканях легких, сердца, почек, надпочечников и в аорте было установлено, что спираприл, рамиприл и периндоприл превосходят эналаприл по способности снижать образование ангиотензина II в тканях этих органов [95]. Высокий индекс липофильности у активного метаболита квинаприла квинаприлата по сравнению с эналаприлатом, рамиприлатом [92] и периндоприлатом. При этом квинаприлат подавляет активность АГ1Ф в плазме, легких, почках, сердце, не изменяя его активность в головном мозге и яичках [95, 134, 206]. Периндоприл (или его активная форма) проникает через гематоэнцефалический барьер, снижая активность АПФ в головном мозге [163]. иАПФ вызывают торможение превращения ангиотензина I в активный вазоконстрикторный ангиотензин И, ведут к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме [191] и высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон [222], Исключение эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума [164] и уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [95, 176, 184]. Терапия ингибиторами АПФ приводит к изменению баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ, и повышения уровня брадикинина. Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора окиси азота [214, 261] и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) [95,237]. Важное значение в действии ингибиторов АПФ имеет уменьшение продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калийнатриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции, что особенно выражено при солезависимой артериальной гипертонии [118]. Так как содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, можно предполагать, что эндотелий сосудов является основной точкой приложения ингибиторов АПФ [91]. Курсовая терапия препаратами этой группы вызывает структурные изменения артериальной стенки: уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена [76]. Достоверно увеличивается просвет периферических артерий [48], обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол [75], что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [163, 189], со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия [95,212]. иАПФ уменьшают гипертрофию миокарда и коррегируют соотношения миоцитов и коллагена в пользу миоцитов [222,241]. Сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ может проявляться в различных сосудистых бассейнах на уровне артериол, венул, сосудов микроциркуляции. Установлена возможность снижения сосудистого сопротивления в малом круге кровообращения [2], в системе портального кровотока [38], регионального кровообращения в почках [1,31,56,95]. Однократный суточный прием эналаприла улучшает показатели суточного мониторирования АД [88]. При фармакотерапии лизиноприлом систолическое АД снижается преимущественно в дневное, а диастолическое в дневное и в ночное время [44]. Курсовое применение спираприла и фозиноприла у больных мягкой и умеренной артериальной гипертензией снижает среднесуточное АД без изменения характера кривой АД и вариабельности частоты сердечных сокращений. При этом действие препаратов более выражено в дневное время [60], чем выше сродство препарата к АПФ, тем меньше его терапевтическая доза, продолжительнее гипотензивный эффект и менее выражены колебания АД в течение суток [21, 32]. В связи с быстротой развития гипотензивного эффекта каптоприл можно использовать в качестве средства для купирования гипертонических кризов. При этом действие препарата начинается через 5-7 минут, а значимое снижение АД через 15 минут [95,99]. Ингибиторы АПФ второго поколения в отличие от каптоприла оказывают антигипертензивное действие в период до 24 часов. Максимальный эффект |