|
глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза и др.), что является одним из основных показателей гомеостаза [10, 57, 116]. Однако избыточная продукция РФК при многих сердечно-сосудистых заболеваниях и их факторах риска [15, 57, 164, 189, 195, 217] преодолевает защитную функцию антиоксидантных механизмов клетки и становится сильным патогенным фактором, подвергая окислению и нарушая функции' таких биологических макромолекул, как ДНК, белки, липиды. Конечные продукты ПОЛ, включая ненасыщенные альдегиды и другие метаболиты, обладают сильными цитотоксическими и мутагенными свойствами. Избыток РФК вызывает существенные изменения функции эндотелия сосудов: торможение эндотелийзависимой вазодилатации, увеличение синтеза адгезивных молекул, что ведет к прилипанию и проникновению моноцитов в сосудистую стенку, превращению их в макрофаги; увеличение продукции различного рода факторов роста, повышение агрегации тромбоцитов и тромбообразования, активности апоптоза и др. В целом возникает выраженная дисфункция сосудистого эндотелия [134, 179, 217, 242, 253]. Среди патогенных эффектов избытка РФК необходимо также отметить усиление пролиферации ГМК, что ведет к гипертрофии и ремоделированию стенки сосудов, утолщению их медиального слоя, нарушению состава внеклеточного матрикса и структуры артериальной стенки в целом [189]. Увеличение массы гладких мышц сосудов способствует усилению их сокращения и сужению просвета в ответ на разного рода сосудосуживающие влияния. Показано, что супероксид-анион наряду с прямым вазоконстрикторным эффектом [242], а также повышением синтеза эндотелина [145] в еще большей степени увеличивает сократимость артерий, как это имеет место при АГ [253, 145] и других сосудистых заболеваниях [179, 195]. Процессы ПОЛ усиливаются при сочетании АГ с МС [30, 86]. Эндотелиальная дисфункция играет важную роль в патогенезе многих сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе АГ [158, 187]. Эндотелий обеспечивает динамическое равновесие между вазодилатируюшими и вазоконстрикторными факторами, регулирует рост и пролиферацию субэндотелиальных клеточных и неклеточных |
цепную реакцию и включают инициирование, удлинение, разветвление, обрыв цепей окисления. Избыточное образование продуктов ПОЛ оказывает повреждающее действие на уровне клеток, их цитотоксичность связана с накоплением перекисей липидов в ЛПВП. При этом свободные радикалы участвуют в деструкции эндотелия. Процесс образования свободных радикалов протекает «лавинообразно» с увеличением их концентрации и формированием новых цепей окисления. Диеновые конъюгаты, являющиеся первичными продуктами ПОЛ, относятся к токсическим метаболитам, которые оказывают повреждающее действие на липопротеиды, белки, ферменты и нуклеиновые кислоты. Дальнейшими продуктами ПОЛ являются альдегиды и кетоны (М ДА и др.), которым принадлежит важная роль в синтезе простагландинов, прогестерона и других стероидов. МДА ингибирует простациклин, способствуя агрегации тромбоцитов и тромбообразованию. В результате взаимодействия диальдегидов со свободными группами мембранных соединений образуются конечные продукты ПОЛ (Ш О и др.), непрерывное накопление которых способствует дестабилизации мембраны и деструкции клеток. Беспредельное увеличение количества свободных радикалов в естественных условиях не приводит к разрушению клеточных структур благодаря наличию в организме сложной и многокомпонентной системы биоантиокислителей и естественных антиоксидантов, способных при химическом воздействии ингибировать свободнорадикальное окисление липидов. При нормальных условиях в организме сохраняется равновесие между скоростью ПОЛ и активностью антиоксидантной системы (витамины Е, С, В, СОД, каталаза, глютатионтрансфераза, глютатионпероксидаза и др.), что является одним из основных показателей гомеостаза [12, 39, 52, 65]. Однако избыточная продукция реактивных форм кислорода (РФК) при многих сердечнососудистых заболеваниях и их факторах риска [52, 166, 206, 276, 165, 160, 198] преодолевает защитную функцию антиоксидантных механизмов клетки и становится сильным патогенным фактором, подвергая окислению и нарушая 24 функции таких биологических макромолекул, как ДНК, белки, липиды. Конечные продукты перекисного окисления липидов, включая ненасыщенные альдегидыи другие метаболиты, обладают сильными цитотоксическими и мутагенными свойствами. Избыток РФК вызывает существенные изменения функции эндотелия сосудов: торможение эндотелийзависимой вазодилатации, увеличение синтеза адгезивных молекул, что ведет к прилипанию и проникновению моноцитов в сосудистую стенку, превращению их в макрофаги; увеличение продукции различного рода факторов росга, повышение агрегации тромбоцитов и тромбообразования,, активности апоптоза и др. В целом возникает выраженная дисфункция сосудистого эндотелия [166, 276, 262, 121, 178]. Среди патогенных эффектов избытка РФК необходимо также отметить усиление пролиферации гладкомышечных клеток, что ведег к гипертрофии и ремоделированию стенки сосудов, утолщению их медиального, слоя, нарушению состава внеклеточного матрикса и структуры артериальной стенки в целом [198]. Увеличение массы гладких мышц сосудов способствует усилению их сокращения и сужению просвета в ответ па разного рода сосудосуживающие влияния. Показано, что супероксид-анион наряду с прямым вазокопстрккторным эффектом [262], а также повышением синтеза эндотелияа [146] в еще большей степени увеличивает сократимость артерий, как это имеет место при АГ [276, 146] и других сосудистых заболеваниях [206, 178]. Артериальная гипертония является одной из самых распространенных заболеваний и несомненным фактором риска сердечно-сосудистой смертности. Тем не менее, патофизиологические факторы, ведущие к повышению АД, недостаточно изучены. В последнее время сформировалось представление о роли кислородных свободных радикалов в сердечно-сосудистой патологии, связанной о нарушением регуляции тонуса сосудов. Одновременно накапливались данные, свидетельствующие о важной роли нарушения метаболизма оксида азота в дисфункции эндотелия и развитии АГ [145, 194, 219]. Эндотелиальная дисфункция играет важную роль в патогенезе многих 25 сердечно-сосудистых заболеваний, в том числе АГ [241]. Ранее эндотелиальную дисфункцию рассматривали как один из важнейших факторов [194], но в настоящее время стало известно, что формирование А Г не только связано с утратой адекватного контроля за состоянием сосудистого тонуса, но и ассоциируется с нарушением релаксационных свойств эндотелия [145]. Эндотелий обеспечивает динамическое равновесие между вазодилатирующими и вазоконстрикторными факторами, регулирует рост и пролиферацию субэндотелиальных клеточных и неклеточных структур, а также влияет на проницаемость сосудов [219]. Эндотелиальная выстилка сосудов регулирует местные процессы гемостаза, пролиферации, миграции клеток крови в сосудистую сгеику и сосудистый тонус. Дисфункцией эндотелия принято называть дисбаланс между факторами, обеспечивающими все эти процессы [29], Основными причинами формирования дисфункции эндотелия являются: АГ, сахарный диабет, возраст, курение, гиперлииидемия, генетические дефекты и ишемическо-реперфузионные повреждения эндотелия. Нарушение N 0 зависимого расслабления артерий у больных с АГ может быть обусловлено следующими механизмами: снижением продукции NO, ускоренной его деградацией,, изменением цитоархитектоники сосудов. Наибольшее значение в снижении эидотелийзависимой вазодилатации придают внутриклеточному оксидатгтному стрессу: свободнорадикальное окисление резко снижает продукцию эндотелиоцитами N 0. Отмечено, что ангиотензин II индуцирует дисфункцию эндотелия путем накопления в нем эндоперекисей [182]. Большое значение в регуляции свободнорадикалыюго окисления мембран эндотелия придают иейрогуморальцой активации, реализующейся при АГ. Таким образом, гиперактивация тканевой решш-аигиотензян-альдостероновой системы является едва ли не обязательным компонентом АГ, которому наряду с . механическим стрессом отводится большое значение в патофизиологии АГ. К настоящему времени доказано, что эндотелиальная дисфункция не только является непременным участником АГ, но и определяег ее поддержание и 26 |