|
лиганда ведет к апоптозу в результате образования супероксида [142]. АФК опосредуют р53-зависимый апоптоз [97]: вызывая конформационные изменения р53, они обуславливают нарушение функции этого фактора транскрипции [202]. В анаэробных клетках всегда образуются АФК, в количестве соответствующем примерно 5% всего поглощенного кислорода. При этих процессах наиболее активный радикал гидроксида образуется из перекиси водорода. Эти соединения приводят к образованию органических пероксидов ROOH, прежде всего липидов и ДНК. В свою очередь они вызывают образование вторичных токсических продуктов, повреждающих клеточные мембраны [11]. В среднем за сутки человек вдыхает 430 литров, или 19,3 моль кислорода, при этом 1 моль (5%) превращается в активные метаболиты. При отсутствии их утилизации произошло бы повышение концентрации перекиси водорода в 10000000 раз превышающее реальное содержание ее в тканях. Следовательно, в клетке присутствует чрезвычайно мощный механизм утилизации этих продуктов [54]. В нормальных условиях процесс ПОЛ находится под строгим контролем ферментативных и неферментативных систем клетки, от чего скорость его невелика. Принято делить химические соединения и физические воздействия, влияющие на скорость ПОЛ, на прооксиданты (усиливают процессы ПОЛ) и антиоксиданты (тормозят ПОЛ). К прооксидантам в живои клетке относятся высокие концентрации кислорода (например, при длительной гипербарической оксигенации больного), ферментные системы, генерирующие супероксидные радикалы (например, ксантиноксидаза, ферменты плазматической мембраны фагоцитов и др.), ионы двухвалентного железа. Защитные системы клетки локализуются в липидной и водной фазах. В зависимости от этого можно говорить о водорастворимых и гидрофобных антиоксидантах (табл.4) [37,73,159,248]. |
Хотя эти результаты предполагают участие АФК в качестве второй системы посредников передачи сигнала от стимулированного лиганда, существуют свидетельства тому, что окислительный стресс может активировать особые метаболические пути. АФК важны в активации NF-kB, центрального фактора транскрипции для многих участвующих в воспалительном процессе белков [55], так как его активация может быть практически полностью подавлена антиоксидантами [151]. Прямое окислительное повреждение активирует NF-kB с вовлечением пути фосфорилирования тирозина [233], добавление Н2О2 активирует различные белки семейства протеинкиназы С [83]. Еще одним фактором, чья активность регулируется АФК является HIF-1 (фактор, индуцируемый гипоксией) [140,82]. Наконец, связывание некоторых факторов транскрипции с ДНК регулируется по окислительно-восстановительному типу за счет цистеиновых остатков в ДНК-связывающих доменах [129]. В экспериментах было показано, что накопление АФК в некоторых ft клетках стимулирует их деление и рост [182], в то же время имеются доказательства участия АФК в апоптозе [11,74,69,215]. Стимуляция Fasлиганда ведет к апоптозу в результате образования супероксида [121]. АФК опосредуют р53-зависимый апоптоз [791: вызывая конформационные изменения р53, они обуславливают нарушение функции этого фактора транскрипции [189]. Общими реакциями свободных радикалов, приводящими к повреждению клеток, являются: 1. Пероксидация липидов биомембран, в результате чего образуются нестабильные и активные пероксиды, а также активные углеводородные производные, вступающие в цепные реакции. Особую роль в этом играет гидроксильный радикал [225,207]. |