восстановленный субстраты в активном центре ГП не встречаются, а связываются этим центром последовательно [27,54,192]. ГП катализирует реакции: 2GSH + Н20 2—>GSSG + 2Н20 2GSH + ROOH -> GSSG +ROH + Н20 В этих реакциях GSH (восстановленный глутатион) восстанавливает Н20 2 или органические гидроперекиси (ROOH) соответственно до воды или гидроксипроизводного и в результате переходит в окисленную дисульфидную форму GSSG [54]. Регенерация восстановленного глутатиона из окисленного осуществляется за счет НАДО Н. Этот процесс катализируется ферментом глутатионредуктазой. Известно, что как врожденная, так и вызванная ксенобиотиками недостаточность системы GSH в эритроцитах приводит к гемолизу. Возникающие нарушения со стороны сердца при лечении адриамицином связывают с ингибированием ГП, низким содержанием в этом органе GSH и плохим экспортом GSSG. Более низкая концентрация GSH в черном веществе по сравнению с другими отделами головного мозга рассматривается как фактор, способствующий развитию паркинсонизма в эксперименте и клинике. Цитотоксичность ксенобиотиков в рассмотренных примерах определяется двумя основными механизмами. Преоксиданты окисляют критические SHгруппы мембранных белков, что нарушает гомеостаз кальция и различные виды активного транспорта, приводит к изменению структуры мембран и морфологии цитоскелета, что в конечном итоге приводит к гибели клетки. Вероятно, имеет значение и появление в клетке пероксидов ДНК и свободных нуклеотидов. Вещества —электрофилы необратимо алкилируют ДНК, а затем и белки, что приводит к мутагенным и цитотоксическим эффектам, определяющим гибель клетки. Система глутатиона в обоих случаях предотвращает развитие патологии. Нарушения развиваются лишь |
гормонами краткосрочного действия и вторыми посредниками. Стресс и экзогенные катехоламины активируют ГП во многих тканях иу многих видов млекопитающих по цепи: p-адренорецепторы —>аденилатциклаза —>цАМФ —> протеинкиназа А. Четвертый уровень регуляция экспрессии. Считается, что ГП не констуитивный, а индуцибельный фермент. Особенно резко его экспрессию стимулирует селен, а недостаток последнего ингибирует ГП [125,47]. Индуцируют ГП и женские половые гормоны. Активность фермента в клетках печени и эритроцитах крысы выше у самок, чем у самцов. Экспериментально показано, что кастрация самцов увеличивает активность ГП в печени, а самок —наоборот, снижает. Значительно увеличивают активность ГП прогестерон и эстрадиол [125,47]. ГП открыта в 1957 г. В 1968 г. показано, что она восстанавливает органические гидроперекиси. В 1973 г. установлено, что ГП —селенопротеид [124,125]. В 1976 г. обнаружена «неселеновая ГП», оказавшаяся глутатионтрансферазой. К 1983-1984 гг. выяснены полная первичная структура ГП и её третичная структура. В 1986 г. выделены и расшифрованы специфическая мРНК и ген ГП, установлен триплет, кодирующий селеноцистеин. Регуляция ГП аллостерическими эффекторами обнаружена в 1970 г., индукция эстрогенами в 1969 г., активация катехоламинами и цАМФ в 1985 г. [47]. ГП катализирует реакции: 2GSH + Н20 2-+ GSSG + 2Н20 2GSH + ROOH -* GSSG +ROH + Н20 В этих реакциях GSH (восстановленный глутатион) восстанавливает Н20 2 или органические гидроперекиси (ROOH) соответственно до воды или гидроксипроизводного и в результате переходит в окисленную дисульфидную форму GSSG [47]. |