антиоксидантных ферментных механизмов и их частая перекрываемость и взаимная компенсация не позволяют делать общих утверждений об относительной роли любого из индивидуальных ферментов. ГП защищает клетки и организм от ряда вредных факторов, в механизме действия которых участвует пероксидныи механизм: этилморфина, менадиона, нитрофурантоина, адриамицина, параквата, диоксина, цисплатины, меди, кадмия [148]. Образование GSSG. Сопряжение ГП с глутатионредуктазой. Известны многочисленные доказательства того, что ГП эффективно функционирует в интактных клетках. На изолированных гепатоцитах и перфузируемой печени показано, что любой вид пероксидного стресса увеличивает образование GSSG, его накопление и выделение. Этого не происходит при блокаде Н истощении фонда GSH недостаточности ГП, что показано и на других изолированных клетках и органах. In vivo такой важный признак ПОЛ, как выдыхание алканов, значительно нарастает при дефиците Se и недостаточности ГП [147,248]. Даже при усиленном функционировании ГП в клетке намного меньше GSSG, чем GSH; уровень последнего лишь умеренно снижается или даже ни изменяется. Это объясняется тем, что функционирование ГП тесно сопряжено с глутатионредуктазой, регенерирующей GSH из GSSG. Они образуют единую глутатионовую антипероксидную систему, осуществляющую глутатионовый редокс-цикл. Для рециклирования этой системы необходим НАДФ-Н [72,248]. ГП не просто увеличивает количество GSSG она является главным путем образования последнего. Поскольку GSSG рассматривается как регулятор ряда ферментов, можно считать его образование самостоятельной функцией ГП. Активное функционирование ГП постепенно приводит к накоплению GSSG и смешанных дисульфидов глутатиона и белка, снижению уровня НАДФ-Н, а при большей |
метаболитов О2 и вторичных продуктов пероксидации, вызываемого гипербарическим О2 , ионизирующими излучениями, многими ксенобиотиками и многими болезнями. Это вызывает активное функционирование всей антипероксидной ферментной системы, включая ГП, что способствует защите от пероксидного стресса и, следовательно, от его многочисленных патологических последствий [237]. Поскольку ГП предупреждает возникновение и развитие пероксидации, устраняет как ее источники, так и продукты, функционирует на двух из четырех существующих линиях ферментативной защиты, она является одним из важнейших компонентов антипероксидной системы. Некоторые даже считают ее основным защитным ферментом против активных форм О2 . Вместе с тем надо отметить точку зрения Флое [125], что множественность антиоксидантных ферментных механизмов и их частая перекрываемость и взаимная компенсация не позволяют делать общих утверждений об относительной роли любого из индивидуальных ферментов. ГП защищает клетки и организм от ряда вредных факторов, в механизме действия которых участвует пероксидный механизм: этилморфина, менадиона, нитрофурантоина, адриамицина, параквата, диоксина, цисплатины, меди, кадмия [125]. Образование GSSG. Сопряжение ГП с глутатионредуктазой. Известны многочисленные доказательства того, что ГП эффективно функционирует в интактных клетках. На изолированных гепатоцитах и перфузируемой печени показано, что любой вид пероксидного стресса увеличивает образование GSSG по реакциям (1) и (2 ), его накопление и выделение. Этого не происходит при блокаде накопления Н2 О2 , истощении фонда GSH и недостаточности ГП, что показано и на других изолированных клетках и органах. In vivo такой важный признак ПОЛ, как выдыхание алканов, значительно нарастает при дефиците Se и недостаточности ГП [237,124]. Даже при усиленном функционировании ГП в клетке намного меньше GSSG, чем GSH; уровень последнего лишь умеренно снижается или даже ни f изменяется. Это объясняется тем, что функционирование ГП тесно сопряжено с глутатионредуктазой, регенерирующей GSH из GSSG. Они образуют единую глутатионовую антипероксидную систему, осуществляющую глутатионовый редокс-цикл. Для рециклирования этой системы необходим НАДФ-Н [237,51,60]. ГП не просто увеличивает количество GSSG — она является главным путем образования последнего. Поскольку GSSG рассматривается как регулятор ряда ферментов, можно считать его образование самостоятельной функцией ГП. Активное функционирование ГП постепенно приводит к накоплению GSSG и смешанных дисульфидов глутатиона и белка, снижению уровня НАДФ-Н, а при большей выраженности пероксидного стресса — к снижению уровня С5Н, а затем и белковых 5Н. Следствиями этого являются нарушение гомеостаза Са2’ и различных видов мембранного транспорта, активация Са -зависимых протеаз, позднее нарушение морфологии мембран, структуры цитоскелета и формы клеток и в итоге —лизис клетки [116]. Участие ГПО в обмене эйкозаноидов. ГП играет большую роль в обмене двух важнейших групп эйкозаноидов: лейкотриенов и простаноидов. Ее субстратами служат любые перекиси арахидоновой кислоты —5-, 12и 15ООН, которые она восстанавливает в соответствующие 5-, 12и 15гидроксикислоты. Недостаточность ГП и GSH снижает образование гидроксикислот [125]. Однако в тромбоцитах эти реакции происходят и в отсутствие ГП, т. е. ГП играет не каталитическую, а регуляторную роль. В тромбоцитах обнаружена специфическая арахидонат-72-ООЛ-пероксидаза. В сегментоядерных нейтрофилах для работы 5и 15-липоксигеназ необходим пороговый уровень пероксидов жирных кислот, а метаболизм последних ГП снижает активность этих ферментов и образование лейкотриенов, 5и 12СЮТТ-арахидонаты ингибируют активность липоксигеназы [124]. |