|
выраженности пероксидного стресса к снижению уровня С5Н, а затем и белковых 5Н. Следствиями этого являются нарушение гомеостаза Си * различных 2 \ протеаз позднее нарушение морфологии мембран, структуры цитоскелета и формы клеток и в итоге —лизис клетки [134]. ГП и обмен эйкозаноидов. ГП играет большую роль в обмене двух важнейших групп эйкозаноидов: лейкотриенов и простаноидов. Ее субстратами служат любые перекиси арахидоновой кислоты 5-, 12и 15-ООН, которые она восстанавливает в соответствующие 5-, 12и 15гидроксикислоты. Недостаточность ГП и GSH снижает образование гидроксикислот [148]. Однако в тромбоцитах эти реакции происходят и в отсутствие ГП, т. е. ГП играет не каталитическую, а регуляторную роль. В тромбоцитах обнаружена специфическая арахидонат-72-ОО//пероксидаза. В сегментоядерных нейтрофилах для работы 5и 15липоксигеназ необходим пороговый уровень пероксидов жирных кислот, а метаболизм последних ГП снижает активность этих ферментов и образование лейкотриенов, 5и 12-ООН-арахидонаты ингибируют активность липоксигеназы [147]. Дефицит ГП снижает образование лейкотриена В4 в бесклеточной системе, но не в интактных нейтрофилах [148]. Недостаточность ГП и GSH резко увеличивает образование в печени хемоаттрактанта для нейтрофилов [54]. ГП может снижать синтез лейкотриенов двумя путями: 1) торможением 5-липоксигеназы в результате метаболизма ее активаторов — пероксидов жирных кислот и увеличения уровня ее ингибиторов — гидроксикислот; 2) конкуренцией за субстрат — арахидонат-5-ОО// [54]. ООН ГТ катализирует эти же реакции и восстановление простагландинов: Н2 в F2a и G2в F2а-15-ООН. Оба фермента вместе двумя путями приводят к |
Даже при усиленном функционировании ГП в клетке намного меньше GSSG, чем GSH; уровень последнего лишь умеренно снижается или даже ни f изменяется. Это объясняется тем, что функционирование ГП тесно сопряжено с глутатионредуктазой, регенерирующей GSH из GSSG. Они образуют единую глутатионовую антипероксидную систему, осуществляющую глутатионовый редокс-цикл. Для рециклирования этой системы необходим НАДФ-Н [237,51,60]. ГП не просто увеличивает количество GSSG — она является главным путем образования последнего. Поскольку GSSG рассматривается как регулятор ряда ферментов, можно считать его образование самостоятельной функцией ГП. Активное функционирование ГП постепенно приводит к накоплению GSSG и смешанных дисульфидов глутатиона и белка, снижению уровня НАДФ-Н, а при большей выраженности пероксидного стресса — к снижению уровня С5Н, а затем и белковых 5Н. Следствиями этого являются нарушение гомеостаза Са2’ и различных видов мембранного транспорта, активация Са -зависимых протеаз, позднее нарушение морфологии мембран, структуры цитоскелета и формы клеток и в итоге —лизис клетки [116]. Участие ГПО в обмене эйкозаноидов. ГП играет большую роль в обмене двух важнейших групп эйкозаноидов: лейкотриенов и простаноидов. Ее субстратами служат любые перекиси арахидоновой кислоты —5-, 12и 15ООН, которые она восстанавливает в соответствующие 5-, 12и 15гидроксикислоты. Недостаточность ГП и GSH снижает образование гидроксикислот [125]. Однако в тромбоцитах эти реакции происходят и в отсутствие ГП, т. е. ГП играет не каталитическую, а регуляторную роль. В тромбоцитах обнаружена специфическая арахидонат-72-ООЛ-пероксидаза. В сегментоядерных нейтрофилах для работы 5и 15-липоксигеназ необходим пороговый уровень пероксидов жирных кислот, а метаболизм последних ГП снижает активность этих ферментов и образование лейкотриенов, 5и 12СЮТТ-арахидонаты ингибируют активность липоксигеназы [124]. Дефицит ГП снижает образование лейкотриена В4 в бесклеточной системе, но не в интактных нейтрофилах [125]. Недостаточность ГП и GSH резко увеличивает образование в печени хемоаттрактанта для нейтрофилов [47]. Таким образом, ГП может снижать синтез лейкотриенов двумя путями: 1) торможением 5-липоксигеназы в результате метаболизма ее активаторов — пероксидов жирных кислот и увеличения уровня ее ингибиторов — гидроксикислот; 2 ) конкуренцией за субстрат — арахидонат-5-СЮ# [47]. ГП восстанавливает простагландины: G2 в Н2 и ¥2iL-l 5-ООН в F2a; ГТ катализирует эти же реакции и восстановление простагландинов: Н2 в F2a и Р G2 в Y2 Правда, есть точка зрения, что in vivo восстановление простагландина G2 в Н2 осуществляется циклооксигеназным комплексом, а не ГП. Циклооксигеназа и особенно простациклинсинтаза ингибируются пероксидантами, в частности арахидонат-15-ООН. Очевидно, поэтому при добавлении Se в пищу накапливаются тромбоксаны и особенно простациклины происходит сдвиг в сторону последних, а при недостаточности ГП из-за дефицита Se сдвиг в сторону тромбоксанов. Возможно, что учащение сердечно-сосудистых заболеваний в селендефицитных районах связано с описанными изменениями [125]. Таким образом, ГП обладает мощным антипероксидным действием и играет важную роль в процессах оксидации антиоксидации. Учитывая имеющуюся гиперпродукцию активных форм кислорода при СКВ, следует ожидать компенсаторное увеличение синтеза компонентов антиоксидантной системы организма, в частности ГП, что должно приводить к ингибированию 4 свободных радикалов. Однако при СКВ наблюдается накопление вторичных токсичных продуктов свободно-радикальных реакций. Как показывают исследования, одной из причин ослабления отдельных звеньев энзимной антиоксидантной защиты при ревматических заболеваниях является |