действием металлопротеаз происходит отщепление его активной формы, состоящей из 157 аминокислотных остатков. Секреция ФНО-а осуществляется, главным образом, макрофагами и моноцитами, однако и другие клетки, в том числе и эндотелиальные, клетки почечного эпителия-и мезангия способны его синтезировать, что может являться*одним из механизмов*.тканевой деструкции. ФНО-а является ответственным за' развитие синдрома системного воспалительного ответа (SIRS systemic inflammatory response syndrome) при ревматических заболеваниях, инфекциях, опухолях.. В то же время, повышенное-содержание ФНО-а при инфекционных заболеваниях, в частности сепсисе, ассоциируется; с благоприятным прогнозом, повышением' * выживаемости больных. Указанный факт демонстрирует иммуннорегуляторное действие ФНО-а. ФНО-а реализует свои эффекты путем' связывания с двумя! видами рецепторов;, которые присутствуют на всех ядросодержащих клетках и обозначаются, как рецепторы I типа (ФНО-PI) и рецепторы II типа (ФНО-РН). Под влиянием тканевых металлопротеиназ внеклеточные домены рецепторов отделяются от клеточной поверхности и циркулируют в крови в виде растворимых форм. После отделения от клеточной поверхности внеклеточные домены сохраняют способность связывать ФНО. Концентрация, рецепторов обоих типов резко повышается при остром и хроническом воспалении* [14, 102,103]. Результаты исследований дают основание предполагать, что ФНО-Р1 является! рецептором, ответственным за провоспалительные свойства ФНО-а [9,14, 102,103]. Этот цитокин выделяется также лимфоцитами и гранулоцитами крови, естественными киллерами, Т-лимфоцитарными клеточными линиями. Главные индукторы альфа-ФНО — вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма, в том числе бактериальный липополисахарид. Кроме того, роль индукторов могут выполнять и некоторые цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, альфаи бета-ИНФ [3]. Основные направления биологической активности альфа-ФНО: |
Первоначально ФНО-а синтезируется в виде процитокина, состоящего из 233 аминокислотных остатков, но во время трансмембранной секреции под действием металлопротеаз происходит отщепление его активной формы, состоящей из 157 аминокислотных остатков. Секреция ФНО-а осуществляется главным образом макрофагами и моноцитами, однако и другие клетки, в том числе и эндотелиальные, клетки почечного эпителия и мезангия способны его синтезировать, что может являться одним из механизмов тканевой деструкции. ФНО-а является ответственным за развитие синдрома системного воспалительного ответа (SIRS systemic inflammatory response syndrome) при РЗ, инфекциях, опухолях. В то же время повышенное содержание ФИО-a при инфекционных заболеваниях, в частности сепсисе , ассоциируется с благоприятным прогнозом, повышением выживаемости больных. Указанный факт демонстрирует иммуннорегуляторное действие ФНО-а . ФНО-а реализует свои эффекты путем связывания с двумя видами рецепторов, которые присутствуют на всех ядросодержащих клетках и обозначаются как рецепторы I типа (ФНО-Р1) и рецепторы Н типа (ФНО-РП). Под влиянием тканевых металлопротеиназ внеклеточные домены рецепторов отделяются от клеточной поверхности и циркулируют в крови в виде растворимых форм. После отделения от клеточной поверхности внеклеточные домены сохраняют способность ' связывать ФНО. Концентрация рецепторов обоих типов резко повышается при остром и хроническом воспалении (211). Результаты исследований дают основание предполагать, что ФНО-PI является рецептором, ответственным за провоспалителыше свойства ФНО-а (8, 200, 212). Этот цитокин выделяется также лимфоцитами и гранулоцитами крови, естественными киллерами, Т-лимфоцитарными клеточными линиями. Главные индукторы альфа-ФНО — вирусы, микроорганизмы и продукты их метаболизма, в том числе бактериальный липополисахарид. Кроме того, роль индукторов могут выполнять и некоторые цитокины, такие как ИЛ-1, ИЛ-2, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, альфаи бета-ИНФ (3). Основные направления биологической активности альфаФНО: проявляет избирательную цитотоксичность в отношении некоторых опухолевых клеток; активирует гранулоциты, макрофаги, эндотелиальные клетки, гепатоциты (продукция белков острой фазы), остеокласты и хондроциты (резорбция костной и хрящевой ткани), синтез других провоспалительных цитокинов (2); стимулирует’ ' пролиферацию и дифференцировку: нейтрофилов, фибробластов, эндотелиальных клеток (ангиогенез), гемопоэтических клеток, Ти В-лимфоцитов (2); усиливает поступление нейтрофилов из костного мозга в кровь; обладает противоопухолевой и противовирусной активностью in vivo и in vitro (2); участвует не только в защитных реакциях, но и в процессах деструкции и репарации, сопутствующих воспалению; служит одним из медиаторов деструкции тканей, обычной при длительном, хроническом воспалении (8). Повышенный уровень альфа-ФНО наблюдается в сыворотке крови в период посттравматического состояния (9), при легочных дисфункциях (10), нарушениях нормального течения беременности (11), онкологических заболеваниях (12), бронхиальной астме (13, 14). Уровень альфа-ФНО в 5-10 раз выше нормы наблюдается при обострении хронической формы вирусного гепатита С (15). В период обострения заболеваний желудочно-кишечного тракта концентрация альфа-ФНО в сыворотке превышает норму в среднем в 10 раз, а у отдельных больных — в 75-80 раз (16, 5). Высокие концентрации альфа-ФНО обнаруживаются в цереброспинальной жидкости у больных рассеянным склерозом и цереброспинальным менингитом (17), а у больных ревматоидным артритом — в синовиальной жидкости (18). Это позволяет предполагать участие альфа-ФНО в патогенезе ряда аутоиммунных заболеваний. Частота выявления альфа-ФНО в сыворотке крови даже при тяжелом воспалении не превышает 50%, при индуцированной и спонтанной продукции — до 100%. Диапазон концентраций альфа-ФНО составил 0-6 пг/мл, в среднем — 1,5 пг/мл. Важным монокином, играющим важную роль в |