|
взаимодействия цитокинов И' клеток мишеней будет способствовать их •; клиническому применению, в том'числе в онкологии. * I г В’ настоящее время в литературе [15,22,49,67,76^167,201,213] < значительное внимание уделяется' исследованию* цитокиновой регуляции иммунной системы при ЮИА с целью* оценки* степени* иммунологических 1 нарушений; Контроль над течением этого тяжелого инвалидизирующегот f процесса, достигается только благодаря' патогенетической терапии, поэтому данные исследования представляются значимыми* для понимания1 \ патогенетических механизмов-развития РА и* ЮИА. ’ В последние годы, благодаря развитию методов количественного) * F г определения, уровнейпродукции цитокинов, был достигнут значительный прогресс в понимании роли некоторых цитокинов в норме и при патологии. Доказано, что помимо избыточной активности Т-хелперов, ведущей к повышенной функции В-лимфоцитов, у больных РА и ЮИА отмечается преобладание ТЫ над Th2. Активность ТЫ и Th2 лимфоцитов находится под цитокиновым контролем. Цитокины, выполняющие многочисленные регуляторные функции, синтезируются и выделяются различными воспалительными клетками. При этом ТЫ лимфоциты продуцируют преимущественно ФНОa, Th2 лимфоциты —ИЛ-4. Таким образом, определяя уровень ФНО-а и ИЛ-4 можно судить о соотношении ТЫ и Th2 среди Тхелперов и, следовательно, о характере общего и местного иммунного ответа. ИЛ-1 является пусковым сигналом для развития основных иммунных реакций при РА и ЮИА: способствует “подготовке” поверхностных рецепторов на Т-лимфоцитах к связыванию с антигенами, увеличивая их количество, индуцирует синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами с преимущественно хелперной активностью, служит также в качестве триггерного фактора для продукции других медиаторов (ИЛ-6, ФНО-а и др.). ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и |
Изменение данных показателей при различных вариантах ЮИА имеет характер четкой зависимости от тяжести процесса и статистически достоверно отличается от показателей здоровых детей. Таким образом, определение CD-маркеров и других показателей клеточного иммунитета достаточно полно характеризует иммунологический процесс при различных вариантах ЮИА и может быть использовано в процессе «ранней» диагностики хронических воспалительных заболеваний суставов у детей. 4,2. Исследование цитокинового профиля иммунной системы у детей и подростков, больных ЮИА В последние годы, благодаря развитию методов количественного определения уровней продукции цитокинов, был достигнут значительный прогресс в понимании роли некоторых цитокинов в норме и при патологии. Доказано, что помимо избыточной активности Т-хелперов, ведущей к повышенной функции В-лимфоцитов, у детей с ЮИА замечено преобладание ТЫ над Th2. Активность ТЫ и ТЬ2 лимфоцитов находится под цитокиновым контролем. Цитокины, выполняющие многочисленные регуляторные функции, синтезируются и выделяются различными воспалительными клетками. При этом ТЫ лимфоциты продуцируют преимущественно ФНО-а, ТЬ2 лимфоциты ИЛ-4. Таким образом, определяя уровень ФНО-а и ИЛ-4 можно судить о соотношении ТЫ и ТЬ2 среди Т-хелперов и, следовательно, о характере общего и местного иммунного ответа. ИЛ-1 является пусковым сигналом для развития основных иммунных реакций при ЮИА: способствует “подготовке” поверхностных рецепторов на Т-лимфоцитах к связыванию с антигенами, увеличивая их количество, индуцирует синтез ИЛ-2 Т-лимфоцитами с преимущественно хелперной активностью, служит также в качестве тригерного фактора для продукции других медиаторов (ИЛ-6, ФНО-а и др.). ИЛ-6 способствует как обострению хронических, так и хронизации острых воспалительных процессов. Выделяясь несколько позже, чем ИЛ-1 и ФНО-а, ИЛ-6 подавляет их образование и поэтому относится к цитокинам, завершающим развитие воспалительной реакции. Различные клинические и биологические проявления ЮИА, включающие лихорадку, артрит, атрофию мышц, анемию, синтез острофазовых белков, активацию клеток синовиальной оболочки и костную резорбцию связывают с активностью ИЛ-1, ФНОа, ИЛ-6. У больных с ЮИА преимущественно выявлялся повышенный уровень ИЛ-lp, ФНОа и ИЛ-6. Эти цитокины, с одной стороны, являются провоспалительными и играют ведущую роль в развитии реакций острого и хронического воспаления при ЮИА, а с другой, вызывают пролиферацию синовиоцитов и остеокластов, синтез простагландинов, коллагеназы, активацию лейкоцитов, синтез ферментов, что приводит к развитию локального и системного остеопороза. Наряду с гиперпродукцией активаторов резорбции у больных отмечался дефицит ингибиторов резорбции (ИЛ-4). В связи с выше изложенным, нами были проведены исследования ч уровней цитокинов в крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом в момент поступления и через 6 месяцев после начала лечения. Для расчета нормы использовали данные, полученные в результате обследования 30 условно здоровых детей. Нормы содержания цитокинов в крови представлены в таблице 16 Следует отметить, что статистически значимых различий в зависимости от пола у здоровых детей не отмечалось. Таблица 16 1Токазатели цитокинового профиля здоровых детей и л -ip ИЛ-4 ИЛ-6 ФНО-а 84,85±3,75пкг/мл 45,45±3,05 пкг/мл 47±3,02 пмоль/л 8,2±1,1 пкг/мл 72 Глава V СОСТОЯНИЕ ЦИ ГОКИНОВОГО ПРОФИЛЯ У ДЕТЕЙ, БОЛЬНЫХ ЮВЕНИЛЬНЫМ ИДИОПАТИЧЕСКИМ АРТРИТОМ В последнее время в литературе (19,45,54,59,153,186,198) значительное внимание уделяется исследованию цитокиновой регуляции иммунной системы при ЮИА с целью оценки степени иммунологических нарушений. В настоящее время, контроль над течением ч этого тяжелого инвалилизирующего процесса достигается только благодаря патогенетической терапии, поэтому данные исследования представляются значимыми для понимания патогенетических механизмов развития ЮИА. Доказано, что в основе развития ЮИА лежит активация как клеточного, гак и гуморального звена иммунитета. Преобладание того или другого звена иммунитета определяется степенью дифференцировки Т-лимфоцитов хелперов 1-го или 2-го типа и спектром цитокинов, которые они вырабатывают в ответ на антигенную стимуляцию. Показано (51,68,179), что полиартикулярный вариант течения заболевания коррелирует с повышением уровня ФНО-а. При олигоартикулярном варианте ЮИА определяется повышенный уровень ИЛ-4. В связи с вышеизложенным, нами были проведены исследования уровней цитокинов в крови детей, больных ювенильным идиопатическим артритом. Исследования проводились у 88 детей, больных ЮИА. Распределение детей по группам (по полу, возрасту, клиническим вариантам ЮИА, степени активности и длительности заболевания) было таким, как и для проведения иммунологического исследования. Для контроля цитокиновых показателей использовались данные, полученные в результате обследования 30 практически здоровых детей того же возрастного состава (с информированного согласия родителей). Следует отмстить, что статистически значимых различий в показателях в зависимости от возраста |