|
тетрагидрофолата, который необходим для синтеза ДЫК и репликации клеток. В результате полиглютамации метотрексата, вызванной энзимом фолилполиглютамилатом, продолжительность цитотоксического эффекта действующего вещества, в клетке* увеличивается. Метотрексат является фазоспецифическим веществом, основное действие которого»направлено на Sфазу митоза^ клеток. Как правило, наиболее1эффективно он действует на № активно пролиферирующие ткани, такие' как злокачественные клетки, костный МОЗГ, КЛеТКИ ПЛОДа, ЭПИТеЛИЙ КОЖИ; СЛИЗИСТУЮ о б о л о ч к у рОТОВОЙ ПОЛОСТИ" и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Поскольку пролиферация злокачественных клеток, выше, чем, у большинства нормальных клеток, f метотрексат может замедлять пролиферацию злокачественных клеток, не вызывая, при* этом необратимых поражений, нормальной ткани[14, 72, 73]. Эффект перорально*, принятого метотрексата зависит от величины дозы. Максимальные концентрации в1сыворотке крови достигаются*в пределах 1—2 ч. Обычная доза метотрексата 30 мг/м“ или меньше, абсорбируется быстро и полностью; Абсорбция доз, превышающих 80 мг/м", неполная, [73]. Приблизительно половина абсорбированного метотрексата обратимо связывается с белками сыворотки крови; однако легко -распределяется в ткани. » Выведение осуществляется по трехфазовой схеме. В первой фазе метотрексат распределяется в организме, во второй происходит почечная экскреция, и в третьей он попадает в энтерогепатическое кровообращение. Экскретируется преимущественно почками. Около 41% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в пределах первых 6 ч, 90% за 24 ч. При нарушении почечной функции концентрация метотрексата в сыворотке крови и тканях может быстро увеличиться [73]. Показаниями к назначению метотрексата являются активный ревматоидный и ювенильный идиопатическии артриты. Метотрексат (ревматрекс Rheumatrex, иммунекс Immunex) считается самым эффективным среди МБАРП, имеющихся в настоящее время для лечения ревматоидного артрита. Это особенно справедливо, если подсчитать |
препарат малоэффективен. Кроме того, по данным В.М.Анселл, применение Sz при системном ЮИЛ может повышать риск развития внутрисосудистого свертывания (63,79). При наличии показаний, во избежание побочных эффектов, лечение необходимо начинать с низких доз 250 мг в день (по 125 мг в два приема). Дозу препарата рекомендовано постепенно повышать под контролем клинико-лабораторных показателей по 125 мг в 5-7 дней до терапевтической дозы (59,110, 121). Рекомендуемые дозы: 30-40 мг/кг массы в сутки в два приема, во время или после еды, запивая молоком. Клинический эффект наступает к 4 8-й неделе лечения. Развитие побочных реакций зависит от дозы препарата и индивидуальной чувствительности к препаратам, содержащим сульфагруппу, или к салицилатам (174,192). Метотрексат (4-амино-10-метилфолиевая кислота)— это антагонист фолиевой кислоты, ингибирующий восстановление фолиевой кислоты и рост клеток ткани. Метотрексат конкурентно угнетает фермент дигидрофолатредуктазу, предотвращая восстановление дигидрофолата до % тетрагидрофолата, который необходим для синтеза ДНК и репликации клеток. В результате полиглютамации метотрексата, вызванной энзимом фолилполиглютамилатом, продолжительность цитотоксического эффекта действующего вещества в клетке увеличивается. Метотрексат является фазоспецифическим веществом, основное действие которого направлено на S-фазу митоза клеток. Как правило, наиболее эффективно он действует на активно пролиферирующие ткани, такие как злокачественные клетки, костный мозг, клетки плода, эпителий кожи, слизистую оболочку ротовой полости и кишечника, а также клетки мочевого пузыря. Поскольку пролиферация злокачественных клеток выше, чем у большинства нормальных клеток, метотрексат может замедлять пролиферацию злокачественных клеток, не вызывая при этом необратимых поражений нормальной ткани. Фармакокинетика. Эффект перорально принятого метотрексата зависит от величины дозы. Максимальные концентрации в сыворотке крови% _ О достигаются в пределах 1—2 ч. Обычная доза метотрексата 30 мг/м и ли меньше абсорбируется быстро и полностью. Абсорбция доз, превышающих 'У 80 мг/м", неполная. Приблизительно половина абсорбированного метотрексата обратимо связывается с белками сыворотки крови, однако легко распределяется в ткани. Выведение осуществляется по трехфазовой схеме. В первой фазе метотрексат распределяется в организме, во второй — происходит почечная экскреция, и в третьей он попадает в энтерогепатическое кровообращение. Экскретируется преимущественно почками. Около 41% дозы выводится в неизмененном виде с мочой в пределах первых 6 ч, 90%— за 24 ч. При нарушении почечной функции концентрация метотрексата в сыворотке крови и тканях может быстро увеличиться. ПОКАЗАНИЯ: активный ювенильный идиопатический артрит. Метотрексат (рсвматрекс — Rheumatrex, иммунекс — Immunex) считается самым эффективным среди МЬАРП, имеющихся в настоящее время для лечения ревматоидного артрита. Это особенно справедливо, если подсчитать количество пациентов, продолжающих получать МБАРП через 3-5 лет терапии. 3-5-летний период более показателен в пдане долговременной эффективности препарата по сравнению с большинством опубликованных данных, касающихся эффективности определенных лекарственных средств через 6-12 мес лечения. Однако при длительной терапии возникает проблема гепатотоксичности метотрексата. К счастью, у пациентов с ревматоидным артритом цирроз печени, вызванный метотрексатом, наблюдался чрезвычайно редко. Острая пневмония, хотя и возникает довольно редко, является существенной проблемой, так как трудно или даже невозможно предсказать, у кого из пациентов она может развиться. |