|
В результате II фазы ксенобиотики обычно полностью утрачивают биологическую активность, однако возможно образование активных метаболитов и канцерогенов. Метаболизм лекарственных средств может осуществляться исключительно в реакциях I или II фазы, одновременно в обоих, либо последовательно в каждой (Лакин К.М., Крылов Ю.Ф., 1981). Многие ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств расположены на мембранах эндоплазматического ретикулума клеток печени и других тканей. При фракционном центрифугировании клеточных гомогенатов образуются мелкие гранулы, представляющие собой «обломки» эндоплазматического ретикулума микросомы. В гладком эндоплазматическом ретикулуме содержатся ферменты, ответственные за метаболизм лекарственных средств оке ид азы со смешанной функцией (монооксигеназы). Ключевую роль в окислительно-восстановительном процессе играют два микросомальных фермента: Флавопротеин НАДФ-Н-цитохром Р-45О-редуктаза (ПАДФ-цитохром Средуктаза) акцептор 02; Гемопротеин (цитохром Р-450), выполняющий функцию конечной оксидазы (Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001). В действительности микросомальная мембрана содержит множество форм цитохрома Р-450, число которых возрастает при повторном введении ксенобиотиков. Преобладание цитохромов Р-450 над редуктазой печени определяет процесс восстановления его гемма лимитирующей стадией в окислении лекарственных средств в печени. Для микросомального окисления лекарственного средства необходимо наличие цитохрома Р-450, цитохрома Р-450 редуктазы, НАДФ-Н и молекулярного кислорода. Окисленный (Ре34) цитохром Р-450 соединяется с лекарственным средством с образованием бинарного комплекса. МАДФ-Н служит донором электронов для флавопротеинредуктазы, в свою очередь, восстанавливающей окисленный комплекс цитохром Р-450-лекарство. 18 |
20 Продолжение таблицы 2 1 2 3 4 5 Ацетилироа анис Л цетил-Ко А МА1 тетнлтрансфераза (цитозольная) Амины Сульфаниламиды, нзониазид, клоназепам, дапсои Тип конъюгации Конъюгируем ая эндогенная субстанция Фермент (трансфераза) Типы субстратов Лекарственные средства субстраты Конъюгация с глутатионом 1 лутатион 1 лутатион-$Н-$траисфераза (цитозольная, микросомальная) Эпоксиды, ареноксиды, гидроксиламины Этакриновая кислота, парацетамол Мстил ирова »ис $-Аденозилметионин Трансметил азы (цитозольные) Катехоламины, фенолы, амины, гистамин Допамин, эпинефрин, гистамин, норэпинефрин, никотиновая кислота Сульфатиро ваиие Серная кислота Сульфотрансфераза (цитозольная) Ариламины, фенолы, катехоламины Парацетамол, морфин, изопреналин Водная конъюгация Вода Эпокс идгидролаза (цитозольная. микросомальная) Ареноксиды, алкеноксиды, эпоксиды жирных кислот Карбамазепин Наиболее распространенные реакции II фазы глкжуронирования, ацетилирования, метилирования, сульфатирования, водной конъюгации. Глюкуронированию подвергаются соединения, содержащие гидроксильные, карбоксильные, карбамоильные, тиоловые, карбонильные группы и нитрогруппы, ацетилированию метаболиты содержащие нитрогруппу, сульфатированию соединения с фенольной структурой. В результате II фазы ксенобиотики обычно полностью утрачивают биологическую активность, однако возможно образование активных метаболитов и канцерогенов. Метаболизм лекарственных средств может осуществляться исключительно в реакциях I или II фазы, одновременно в обоих, либо последовательно в каждой (Лакин К.М., Крылов Ю.Ф., 1981). Многие ферменты, участвующие в метаболизме лекарственных средств расположены на мембранах эндоплазматического ретикулума клеток печени и других тканей. При фракционном центрифугировании клеточных гомогенатов образуются мелкие гранулы, представляющие собой «обломки» эндомлазмати 2 1 ческого ретикулума микросомы. В гладком эндоплазматическом ретикулуме содержатся ферменты, ответственные за метаболизм лекарственных средств оксидазы со смешанной функцией (монооксигеназы). Ключевую роль в окислительно-восстановительном процессе играю т два микросомальных фермента: Флавопротеин НАДФ-Н-цитохром Р-450-редуктаза (НАДФ-цитохром С-редуктаза) акцептор 02; Гемопротеин (цитохром Р-450), выполняющий функцию конечной оксидазы (Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001). В действительности микросомальная мембрана содержит множество форм цитохрома Р-450, число которых возрастает при повторном введении ксенобиотиков. Преобладание цитохромов Р-450 над редуктазой печени определяет процесс восстановления его гемма лимитирующей стадией в окислении лекарственных средств в печени. Для микросомального окисления лекарственного средства необходимо наличие цитохрома Р-450, цитохрома Р-450 редуктазы, НАДФ-Н и молекулярного кислорода. Окисленный (Ре3") цитохром Р-450 соединяется с лекарственным средством с образованием бинарного комплекса. НАДФ-И служит донором электронов для флавопротеинредуктазы, в свою очередь, восстанавливающей окисленный комплекс цитохром Р-450-лекарство. Второй электрон переходит от НАДФ-Н через флавопротеинредуктазу, восстанавливающую молекулярный кислород, и формирует комплекс активированный кислород-цитохром Р-450-субстрат, переносящий активированный кислород на лекарственный субстрат с образованием окисленного продукта (Катцунг Б., 1998) (рис.2). |