|
Разработаны методы фенотипирования, основанные на субстратной специфичности определенных изоферментов цитохрома Р-450. Активность того или иного фермента метаболизма определяют по фармакокинетике «маркерного» субстрата измерением концентраций неизмененного вещества и его метаболита в сыворотке или плазме крови (Шо1Г К.., 8ткЬ С., 8ткЬ К.Ь., 2000; МюЬаИз Е.Ь.. 1998) (табл. 4) Таблица 4 Основные маркеры активности изоформ цитохрома Р-450 Изофермент цитохрома Р-450 Лекарственное средство Определяемый метаболит СУР206 Декстрометорфан Декстрорфан СУР2С19 Омспразол 5-гидроксиомепразол СУР2В6 3-мефенитоин Ы-деметилмефени гоин СУР2Е1 Хлорзоксазон 6-гидроксихлозоксазон СУР1А2 Фенацетин О-деметил фенацетин Антипирин 4-гидроксиантипирин Кофеин 3-деметилкофеин (параксангин) СУР2С8 Пакпитакссл 6-гидроксипаклигаксел СУР2А6 Кумарин 7-гидроксикумарин СУРЗА4 Дапсон Дапсон гидроксиламин Тестостерон 6-гидрокситестостерон Лидокаин Моноэтилглицинксилидид Нифсдипин 2,6-диметил-4-(2-нитрофенол)-3,5пиридин карбоксилах Эритромицин Ы-деметилэритромицин Кортизол бр-гидроксикортизол Наибольшее значение для практической медицины имеют изоферменты цитохрома Р-450 семейства ША. Они составляют 30% всех изоферментов печени и 70% изоферментов стенки ЖКТ. Изоферменты семейства ША метаболизируют более 120 известных лекарств, среди которых такие как блокаторы медленных кальциевых каналов, антибиотики-макролиды, гипохолестеринемические средства группы статинов, некоторые противоаритмические препараты. Также они катализируют реакцию 6-Ргидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе, тестостерона, прогестерона и кортизола (Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др., 2001). 22 |
25 11родолжение таблицы 3 1 2 3 СУР2А6 4 2,5 СУР2В6 <1 3,4 СУР2С9 18 15,8 СУР2С19 1 8,3 СУР2П6 2,5 18,8 СУР2Е1 7 4,1 СУРЗА4 28 34,1 Разработаны методы фенотипирования, основанные на субстратной специфичности определенных изоферментов цигохрома Р-450. Активность того или иного фермента метаболизма определяют по фармакокинетике «маркерного» субстрата измерением концентраций неизмененного вещества и его метаболита в сыворотке или плазме крови (\Уо1ЕК.., $тНЪ О., $ткЬ К.Ь., 2000; МюЬа1е1зЕ.Ь.. 1998) (табл. 4) Таблица 4. Основные маркеры активности изоформ цитохрома Р-450 Изофермент цитохрома Р450 Лекарственное средство Определяемый метаболит СУР206 Дскстрометорфш 1 Декстрорфаи СУР2С19 Омепразол 5-гидроксиомепразол СУР2В6 8-мефенитоин М-деметилмефенитоин СУР2Е1 Хлорзоксазон 6-гидроксихлозоксазон СУР1А2 Фенацетин О-деметилфенацетин Антипирин 4-гидроксиантипирим Кофеин 3-деметилкофеин (параксантин) СУР2С8 Пакли гаксел 6ги дро кс и и а к л итаксел СУР2А6 Кумарин 7-гидроксикумарин СУРЗА4 ' Дал сон Дапсон гидроксиламин Тестостерон 6-гидрокситсс гос герои Лидокаин М 01 Ю П И ] 1ГЛИЦИНКС И Л ИД ИД Ни фединни 2,6-диметил-4-(2нитрофенол)-3,5-пиридин карбоксилат Эритромицин N-деметил эритромицин Кортизол 6[5-1 идроксикоргизол 26 Также осуществляют генотипирование изоферментов цитохрома Р-450 при помощи полимеразной цепной реакции (ЫеЬсгТ ОЛ\\, №1$оп О.К., Лбеягпк М. е1 а1. 1989) (табл. 5). Таблица 5. Локализация генов изоферментов иитохрома Р-450 Изофермент цитохрома Р450 Хромосома Локус 1А1 15 15Ч22-ч24 1А2 15 15я22-срег 1В1 2 2^22^^22 2А6 19 19ч13.2 2В6 19 19ц 13.2 2С8 10 10ч24.1 2С9 10 10я24.1-24.3 2С18 10 11ет данных 209 10 10ч24.1-24.3 206 22 22ч 13.1 2Е1 10 10я24.3-ц1ег ЗА4 7 7я22.1 Наибольшее значение для практической медицины имеют изоферменты цитохрома Р-450 семейства 111А. Они составляют 30% всех изоферментов печени и 70% изоферментов стенки ЖКТ. Изоферменты семейства ША метаболизируют более 120 известных лекарств, среди которых такие как блокаторы медленных кальциевых каналов, ангибиотики-макролиды, гипохолестеринсмические средства группы статинов, некоторые противоаритмические препараты. Также они катализируют реакцию 6-р-гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе, тестостерона, прогестерона и кортизола (Кукес В.Г., Фисенко В.IX, Стародубцев А.К. и др., 2001). Наиболее изученным изоферментом семейства ША является СУРЗА4. СУРЗА4 представляет собой белок, состоящий из 502 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 57 кДальтон. Ген СУРЗА4 находится в 7 хромосоме, в локусе 7ц22.1. СУРЗА4 выявляется в основном в клетках печени и в клетках слизистой кишечника энтероцитах СУРЗА4 не обнаруживается в фетальной печени. К 1 месяцу жизни определяется 30-40% активности СУРЗА4 от уровня взрослых (Ье\\а$ О.Р.\\\, 01сктз М., Е<Шег$Ьа\у Р.Х е1 а)., 1999; \Уоо1Г Т.Р., 1999). |