|
Наиболее изученным изоферментом семейства IIIА является СУРЗА4. СУРЗА4 представляет собой белок, состоящий из 502 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 57 кДальтон. Ген СУРЗА4 находится в 7 хромосоме, в локусе 7ц22.1. СУРЗА4 выявляется в основном в клетках печени и в клетках слизистой кишечника энтероцитах СУРЗА4 не обнаруживается в фетальной печени. К 1 месяцу жизни определяется 30-40% активности СУРЗА4 от уровня взрослых (Ге\\чз О.Р.\У., Оюктз М., ЕсккгьЬа™ Р.Г е1 а1., 1999; \Уоо1ГТ.Р., 1999). СУРЗА4 метаболизирует около 60 % всех известных лекарственных средств, в том числе блокаторы медленных кальциевых каналов, макролидные антибиотики, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (за исключением флувастатина, метаболизирующегося через СУР2С9, а также правастатина и розувастагина, практически не подвергающихся биотрансформации) такие препараты, как азитромицин, алпразолам, амитриптилин, амлодипин, астемизол, аторвастатин, верапамил, галоперидол, декстрометорфан, диазепам, дилтиазем, золпидем, иерадипин, карбамазепин, кларигромцин, клоназепам, лансопразол, ловастатин, лидокаин, мидазолам, нифедипин, пропранолол, силденафил, сертралин, терфенадин, фелодипин, хинидин, циклоспорин, эритромицин, К-варфарин. Также, СУРЗА4 катализирует реакцию 6-Р-гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе кортизола, прогестерона и тестостерона. Наряду с СУР1А1, СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУРЗА4 участвует в биоактивации микотоксина плесени из рода А$рег§П1из афлотоксина В до 1,2-эпоксидного метаболита. Последний является мощным канцерогенным соединением, вызывающим гепатоцеллюлярную карциному (Кукес В.Г, Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др., 2001). Маркерными субстратами для фенотипирования СУРЗА4 являются такие соединения, как дапсон, эритромицин, лидокаин, нифедипин, тестостерон, кортизол (\Уоо1Г Т.Р., 1999). Из них наиболее оптимальным для использования в клинике является лидокаин. Метаболизм лидокаина протекает в гепатоцитах, где путем 23 |
26 Также осуществляют генотипирование изоферментов цитохрома Р-450 при помощи полимеразной цепной реакции (ЫеЬсгТ ОЛ\\, №1$оп О.К., Лбеягпк М. е1 а1. 1989) (табл. 5). Таблица 5. Локализация генов изоферментов иитохрома Р-450 Изофермент цитохрома Р450 Хромосома Локус 1А1 15 15Ч22-ч24 1А2 15 15я22-срег 1В1 2 2^22^^22 2А6 19 19ч13.2 2В6 19 19ц 13.2 2С8 10 10ч24.1 2С9 10 10я24.1-24.3 2С18 10 11ет данных 209 10 10ч24.1-24.3 206 22 22ч 13.1 2Е1 10 10я24.3-ц1ег ЗА4 7 7я22.1 Наибольшее значение для практической медицины имеют изоферменты цитохрома Р-450 семейства 111А. Они составляют 30% всех изоферментов печени и 70% изоферментов стенки ЖКТ. Изоферменты семейства ША метаболизируют более 120 известных лекарств, среди которых такие как блокаторы медленных кальциевых каналов, ангибиотики-макролиды, гипохолестеринсмические средства группы статинов, некоторые противоаритмические препараты. Также они катализируют реакцию 6-р-гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе, тестостерона, прогестерона и кортизола (Кукес В.Г., Фисенко В.IX, Стародубцев А.К. и др., 2001). Наиболее изученным изоферментом семейства ША является СУРЗА4. СУРЗА4 представляет собой белок, состоящий из 502 аминокислотных остатков, имеющий молекулярную массу 57 кДальтон. Ген СУРЗА4 находится в 7 хромосоме, в локусе 7ц22.1. СУРЗА4 выявляется в основном в клетках печени и в клетках слизистой кишечника энтероцитах СУРЗА4 не обнаруживается в фетальной печени. К 1 месяцу жизни определяется 30-40% активности СУРЗА4 от уровня взрослых (Ье\\а$ О.Р.\\\, 01сктз М., Е<Шег$Ьа\у Р.Х е1 а)., 1999; \Уоо1Г Т.Р., 1999). 27 СУРЗЛ4 метаболизирует около 60 % всех известных лекарственных средств, в том числе блокаторы медленных кальциевых каналов, макролидньте антибиотики, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (за исключением флувастатина, метаболизирующегоем через СУР2С9, а также правастатипа и розувастатина, практически нс подвергающихся биотрансформации) такие препараты, как азшромицин, алпразолам, амитриптилин, амлодипин, астемизол, аторвастатин, верапамил, галоперидол, декстрометорфам, диазепам, дилтиазем, золпидем, исрадипин, карбамазепин, кларитромцин, клоназепам, лансопразол, ловастатин, лидокаин, мидазолам, нифедипин, пропранолол, силденафил, сергралин, терфенадин, фелодипин, хинидин, циклоспорин, эритромицин, К-варфарин. Также, СУРЗА4 катализирует реакцию 6-(3-гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе кортизола, прогестерона и тестостерона. Наряду с СУР1А1, СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУРЗА4 участвует в биоактивации микотоксина плесени из рода АзрегшИиз афлотоксина В до 1,2-эпоксидного метаболита. Последний является мощным канцерогенным соединением, вызывающим гепатоцеллюлярную карциному (Кукес В.Г, Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др., 2001). Маркерными субстратами для фенотипирования СУРЗА4 являются такие соединения, как дапсон, эритромицин, лидокаин, нифедипин, тестостерон, кортизол (\Уоо1Г Т.Р., 1999). Из них наиболее оптимальным для использования в клинике является лидокаин. Метаболизм лидокаина протекает в гспатоцитах, где путем оксидативного Ы-деэтилирования из пего образуется моноэтилглицинксилидид (МЕСХ). Определение активности СУРЗА4 по этому методу является наиболее чувствительным и специфичным тестом, характеризующим функциональное состояние печени при ее острых и хронических заболеваниях, при сепсисе, декомпенсации хронической сердечной недостаточности, приступе бронхиальной астмы. (Кукес В.Г, Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001; Раменская Г.В., 2003; ОеПепсЬ М., КашЗе П., ВигбеЫп М. е1 а1., 1987; ОеПепсЬ М., Вигбс1зк1 М., Ьаи1г РШ. е1 а1., 1990). При циррозе печени концентрация моноэтилглицинксилидида коррелирует с прогнозом заболевания. (ОеПепсЬ М., Вшс1е1зк' М., Ьаи17. Н.У. е1 а!., 1990). Например, такие жизнеугрожающие ос |