|
оксидативного Ы-деэтилирования из него образуется моноэтилглицинксилидид (МЕОХ). Определение активности СУРЗА4 по этому методу является наиболее чувствительным и специфичным тестом, характеризующим функциональное состояние печени при ее острых и хронических заболеваниях, при сепсисе, декомпенсации хронической сердечной недостаточности, приступе бронхиальной астмы. (Кукес В.Г, Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001; Раменская Г.В., 2003; ОеПепсЬ М., Каибе Е., ВигбеЫа М. е1 а1., 1987; ОеПепсЬ М., Вигбе1зк1 М., Ьашг Н.Е1. е1 а1., 1990). При циррозе печени концентрация моноэтилглицинксилидида коррелирует с прогнозом заболевания. (ОеПепсЬ М., Вигбе1зк1 М., Ьаи(2 ЬШ. е1 а1., 1990). Например, такие жизнеугрожающие осложнения цирроза печени, как кровотечение из варикозных вен пищевода, печеночная энцефалопатия и спонтанный бактериальный перитонит, развиваются при исходном уровне МЕОХ ниже 20 мкг/л. Кроме того, динамика МЕОХ-теста может отражать асимптоматическое течение первичного билиарного цирроза в то время, когда стандартные биохимические тесты (трансами назы, щелочная фосфатаза, билирубин и т.д.) оказываются нечувствительными в данной ситуации (ОеПепсЬ М., Наибе Е., Вигбе1зк1 М. е1 ак, 1987). СУРЗА4 является весьма индуцибельным ферментом. Индукторами СУРЗА4 могут быть различные лекарственные средства, такие как барбитураты, витамин Е, карбамазепин, пиоглитазон, рифампицин, фенобарбитал, фенитоин), а также, глюкокортикостероиды и лекарственные растения (зверобой, расторопша) (Кукес В.Г., Фисенко В.Г1., Стародубцев А.К., 2001). Индукция СУРЗА4 осуществляется через специализированный рецептор, описанный как «прегнан-Х-рецептор» (РХК), белок из класса регуляторов транскрипции. Ксенобиотик проникает в ядро клетки, где связывается с РХКрецептором, образованный комплекс связывается со специфическим участком гена СУР ЗА4 и стимулирует его экспрессию (НапбзсЫп С., Меуег У.А., 2003). Необходимо заметить, что транскрипция гена, ответственного за 24 |
27 СУРЗЛ4 метаболизирует около 60 % всех известных лекарственных средств, в том числе блокаторы медленных кальциевых каналов, макролидньте антибиотики, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (за исключением флувастатина, метаболизирующегоем через СУР2С9, а также правастатипа и розувастатина, практически нс подвергающихся биотрансформации) такие препараты, как азшромицин, алпразолам, амитриптилин, амлодипин, астемизол, аторвастатин, верапамил, галоперидол, декстрометорфам, диазепам, дилтиазем, золпидем, исрадипин, карбамазепин, кларитромцин, клоназепам, лансопразол, ловастатин, лидокаин, мидазолам, нифедипин, пропранолол, силденафил, сергралин, терфенадин, фелодипин, хинидин, циклоспорин, эритромицин, К-варфарин. Также, СУРЗА4 катализирует реакцию 6-(3-гидроксилирования эндогенных стероидов, в том числе кортизола, прогестерона и тестостерона. Наряду с СУР1А1, СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУРЗА4 участвует в биоактивации микотоксина плесени из рода АзрегшИиз афлотоксина В до 1,2-эпоксидного метаболита. Последний является мощным канцерогенным соединением, вызывающим гепатоцеллюлярную карциному (Кукес В.Г, Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др., 2001). Маркерными субстратами для фенотипирования СУРЗА4 являются такие соединения, как дапсон, эритромицин, лидокаин, нифедипин, тестостерон, кортизол (\Уоо1Г Т.Р., 1999). Из них наиболее оптимальным для использования в клинике является лидокаин. Метаболизм лидокаина протекает в гспатоцитах, где путем оксидативного Ы-деэтилирования из пего образуется моноэтилглицинксилидид (МЕСХ). Определение активности СУРЗА4 по этому методу является наиболее чувствительным и специфичным тестом, характеризующим функциональное состояние печени при ее острых и хронических заболеваниях, при сепсисе, декомпенсации хронической сердечной недостаточности, приступе бронхиальной астмы. (Кукес В.Г, Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001; Раменская Г.В., 2003; ОеПепсЬ М., КашЗе П., ВигбеЫп М. е1 а1., 1987; ОеПепсЬ М., Вигбс1зк1 М., Ьаи1г РШ. е1 а1., 1990). При циррозе печени концентрация моноэтилглицинксилидида коррелирует с прогнозом заболевания. (ОеПепсЬ М., Вшс1е1зк' М., Ьаи17. Н.У. е1 а!., 1990). Например, такие жизнеугрожающие ос 28 ложнения цирроза печени, как кровотечение из варикозных вен пищевода, печеночная энцефалопатия и спонтанный бактериальный перитонит, развиваются при исходном уровне МЕОХ ниже 20 мкг/л. Кроме того, динамика МЕОХ-теста может отражать асимптоматическое течение первичного билиарного цирроза в го время, когда стандартные биохимические тесты (трансаминазы, щелочная фосфатаза, билирубин и т.д.) оказываются нечувствительными в данной ситуации (ОеИепсЬ М., Яаис1с Е., ВигбеЫа М. е1 а!., 1987). СУРЗА4 является весьма индуцибельным ферментом. Индукторами СУРЗА4 могут быть различные лекарственные средства, такие как барбитураты, витамин Е, карбамазепин, пиоглитазон, рифампицин, фенобарбитал, фенитонн), а также, глюкокортикостероиды и лекарственные растения (зверобой, расторопша) (Кукес В.Г'., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001). Индукция СУРЗА4 осуществляется через специализированный рецептор, описанный как «прегнан-Х-рецептор» (РХЯ), белок из класса регуляторов транскрипции. Ксенобиотик проникает в ядро клетки, где связывается с РХЯрецептором, образованный комплекс связывается со специфическим участком гена СУР ЗА4 и стимулирует его экспрессию (Нап(1зсЫп С., Меуег С.А., 2003). Необходимо заметить, что транскрипция гена, ответственного за синтез РХЯрецептора, стимулируется активаторами глюкокортикоидных рецепторов и тормозится иитерлейкином-6, что может приводить к снижению индуцибельносги СУРЗА4 при воспалении и инфекции (Ве^пеих А.Р., Мозег А.11., 8Ы§епа§а 1.К. с1 а1., 2000; Разсизз! ЕМ., ОегЬа1-СЬа1от 8., РюЬагсКОагаа Ь., е1 а1., 2000; Разсизы КМ., ОгосоиЯ Е., СегЪаКСЫош 8., е1 а1., 2001; Ве1&пеих А.Р., Мозег А.Н., ЗЫ§епа°а Л.К. с! а1., 2002). Ингибиторами СУРЗА4 являются не только лекарственные средства (макролидные антибиотики, клотримазол, кетоконазол, норфлоксацин, ципрофлоксацин), но и сок грейпфрута. К основным механизмам угнетения активности СУРЗА4 относят: 1. Связывание с геном, регулирующим синтез определенных ферментов иитохрома (циметидин, омепразол, флуоксетин). |