|
синтез РХК-рецептора, стимулируется активаторами глюкокортикоидных рецепторов и тормозится интерлейкином-6, что может приводить к снижению индуцибельности СУРЗА4 при воспалении и инфекции (Ве^пеих А.Р., Мозег А.Н., 8Ы§епа§а 1.К. ег а!., 2000; Ра$сизз1 ЕМ., ОегЬа1-СЬа1от 8., РюНагё-Сагаа Ь., е! а!., 2000; Разси551 ЕМ., ОгосоиП Ь., СегЬа1-СЬа1от 8., е1 а1., 2001; Ве1§пеих А.Р., Мозег А.Н., 8Ы&епа§а ЕК. е1 а1., 2002). Ингибиторами СУРЗА4 являются не только лекарственные средства (макролидные антибиотики, клотримазол, кетоконазол, норфлоксацин, ципрофлоксацин), но и сок грейпфрута. К основным механизмам угнетения активности СУРЗА4 относят: 1. Связывание с геном, регулирующим синтез определенных ферментов цитохрома (циметидин, омепразол, флуоксетин). 2. Прямая инактивация СУРЗА4 (гестоден) и угнетение взаимодействия СУРЗА4 с НАДФ-Н-цитохром-Р-450 редуктазой (флавоноиды сока грейпфрута). 3. Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом к СУРЗА4 (верапамил, нифедипин, иерадипин) ингибируют метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к СУРЗА4. Подобный механизм обозначается как метаболическая конкуренция (КлскИск О.8., Ьее С., Ва1Ьепа А., 2004). Ингибирование обычно развивается гораздо быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 часа после назначения ингибитора. Это может быть связано с тем, что период полужизни мРНК, ответственной за синтез цитохрома Р-450 в гепатоцитах в норме составляет 10 часов (1Ьег Н., Топ§ Ь.-М.., СЬеп О. е1 а1., 2001). Установлено, что уровень цитохрома Р-450 регулируется в клетке при помощи цАМФ. Повышение концентрации цАМФ в гепатоцитах приводит к активации цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует цитохром Р-450, что приводит к его денатурации и деградации (ЕПаззоп Е., МЫсЫап 8., На1реП ЕК., 1993). 25 |
28 ложнения цирроза печени, как кровотечение из варикозных вен пищевода, печеночная энцефалопатия и спонтанный бактериальный перитонит, развиваются при исходном уровне МЕОХ ниже 20 мкг/л. Кроме того, динамика МЕОХ-теста может отражать асимптоматическое течение первичного билиарного цирроза в го время, когда стандартные биохимические тесты (трансаминазы, щелочная фосфатаза, билирубин и т.д.) оказываются нечувствительными в данной ситуации (ОеИепсЬ М., Яаис1с Е., ВигбеЫа М. е1 а!., 1987). СУРЗА4 является весьма индуцибельным ферментом. Индукторами СУРЗА4 могут быть различные лекарственные средства, такие как барбитураты, витамин Е, карбамазепин, пиоглитазон, рифампицин, фенобарбитал, фенитонн), а также, глюкокортикостероиды и лекарственные растения (зверобой, расторопша) (Кукес В.Г'., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001). Индукция СУРЗА4 осуществляется через специализированный рецептор, описанный как «прегнан-Х-рецептор» (РХЯ), белок из класса регуляторов транскрипции. Ксенобиотик проникает в ядро клетки, где связывается с РХЯрецептором, образованный комплекс связывается со специфическим участком гена СУР ЗА4 и стимулирует его экспрессию (Нап(1зсЫп С., Меуег С.А., 2003). Необходимо заметить, что транскрипция гена, ответственного за синтез РХЯрецептора, стимулируется активаторами глюкокортикоидных рецепторов и тормозится иитерлейкином-6, что может приводить к снижению индуцибельносги СУРЗА4 при воспалении и инфекции (Ве^пеих А.Р., Мозег А.11., 8Ы§епа§а 1.К. с1 а1., 2000; Разсизз! ЕМ., ОегЬа1-СЬа1от 8., РюЬагсКОагаа Ь., е1 а1., 2000; Разсизы КМ., ОгосоиЯ Е., СегЪаКСЫош 8., е1 а1., 2001; Ве1&пеих А.Р., Мозег А.Н., ЗЫ§епа°а Л.К. с! а1., 2002). Ингибиторами СУРЗА4 являются не только лекарственные средства (макролидные антибиотики, клотримазол, кетоконазол, норфлоксацин, ципрофлоксацин), но и сок грейпфрута. К основным механизмам угнетения активности СУРЗА4 относят: 1. Связывание с геном, регулирующим синтез определенных ферментов иитохрома (циметидин, омепразол, флуоксетин). 29 2. Прямая инактивация СУРЗЛ4 (гестоден) и угнетение взаимодействия СУРЗА4 с НАДФ-Н-цитохром-Р-450 редуктазой (флавоноиды сока грейпфрута). 3. Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом к СУРЗА4 (всрапамил, нифедипин, исрадипин) ингибируют метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к СУРЗА4. Подобный механизм обозначается как метаболическая конкуренция (Клскйск 0.8., Ьее С., ВаФепа А.. 2003). Ингибирование обычно развивается гораздо быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 часа после назначения ингибитора. Это может быть связано с тем, что период полужизни мРНК, ответственной за синтез цитохрома Р-450 в гепатоцитах в норме составляет 10 часов (1Ьег Н., Топ§ Ь.-М.., СЬеп (). ет а1., 2001). Установлено, что уровень цитохрома Р-450 ре1улируется в клетке при помощи цАМФ. Повышение концентрации иАМФ в гепатоцитах приводит к активации цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует цитохром Р-450, что приводит к его денатурации и деградации (ЕПаззоп Е., МЫсЫап 8., 11а1реПТК., 1993). Таким образом, на количество СУРЗА4 в гепатоците может влиять общее состояние пациента наличие или отсутствие у него хронических заболеваний, таких как, сахарный диабет 2 типа (ЭопаЬие В.8., 8коипег-Еипс1еп А., Мог^ап Е.Т., 1991; 8сИепсктап ТВ., 1991), ожирение (Епициег А., ЕеДегсц I., Рагге1 ТС. е1 ак, 1999), воспаление и инфекция (Мог&ап Е.Т., 1997) и в ответ на физиологические стимулы, такие как голодание (1таока 8., Тегапо У., Рипае У., 1990) или стресс (Копз^апсй М., МагзеЬз VI., Кас1оп-Сатиз А.М. е! а!.. 1999). Снижение количества цитохрома Р-450 в данном случае можно объяснить различными способами. Например, при сахарном диабете 2 типа, помимо гиперипсулинемии, у больных отмечается также гиперглюкагонемия (ОепсЬ ,1., 1981). При активации глюкагонового рецептора, он через С-белок (в частности через асубъединицу С5) активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (ЕхЮп ТН., 1987), которая посредством |