Проверяемый текст
Кузнецов, Константин Александрович. Возможности коррекции метаболизма лекарственных средств у больных сахарным диабетом типа 2 и жировым гепатозом с помощью ТЭС-терапии (Диссертация 2009)
[стр. 26]

Таким образом, на количество СУРЗА4 в гепатоците может влиять общее состояние пациента наличие или отсутствие у него хронических заболеваний, таких как, сахарный диабет 2 типа (ПопаЬие В.8., 8коипегЬипбеп А., Мог^ап Е.Т., 1991; 8сЬепсктап ТВ., 1991), ожирение (Еппяиег А., Ьес1егсц I., Рагге1 ГС.
е1 а1., 1999), воспаление и инфекция (Мог&ап Е.Т., 1997) и в ответ на физиологические стимулы, такие как голодание (1таока 8., Тегапо V., Рипае V., 1990) или стресс (Коп$1апсН М., Магзе1оз М., КабопСатиз А.М.
е1 а1., 1999).
Учитывая важную роль, которую играет СУРЗА4 в метаболизме лекарственных препаратов, необходимо учитывать данный фактор при назначении нескольких препаратов одному больному.
Например, совместное применение таких субстратов изоформы цитохрома Р-450 ЗА4, как блокаторы
Нргистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин) совместно с ингибиторами данного изофермента, такими как макролиды и фторхинолоны, в 10% случаев приводит к кардиотоксичности, проявляющейся удлинением интервала О-Т на ЭКГ, что повышает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии типа «пируэт» (двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии) (Рагк В.К., РтпоЬатеб М., КлПепп&Ьат Ы.К., 1995).
В ряде работ убедительно доказана необходимость коррекции дозы варфарина в соответствии с уровнем функциональной активности СУР2С9.
Внедрены в клиническую практику методики оценки уровня активности СУР2С9 и предложены алгоритмы пересчета доз варфарина в соответствии с результатами этих тестов (Сычев Д.А., Антонов И.М.,
Загребин С.В., 2007).
Однако вопрос о коррекции фармакотерапии с учетом активности СУРЗА4, в настоящее время изучен слабо и нуждается в дальнейшем исследовании, в частности изучении возможных методов коррекции нарушенного функционального состояния при различных заболеваниях, таких как сахарный диабет типа 2.

26
[стр. 29]

29 2.
Прямая инактивация СУРЗЛ4 (гестоден) и угнетение взаимодействия СУРЗА4 с НАДФ-Н-цитохром-Р-450 редуктазой (флавоноиды сока грейпфрута).
3.
Некоторые препараты, обладающие высоким аффинитетом к СУРЗА4 (всрапамил, нифедипин, исрадипин) ингибируют метаболизм препаратов с более низким аффинитетом к СУРЗА4.
Подобный механизм обозначается как метаболическая конкуренция (Клскйск 0.8., Ьее С., ВаФепа А..
2003).
Ингибирование обычно развивается гораздо быстрее, чем индукция, обычно его можно зарегистрировать уже через 24 часа после назначения ингибитора.
Это может быть связано с тем, что период полужизни мРНК, ответственной за синтез цитохрома Р-450 в гепатоцитах в норме составляет 10 часов (1Ьег Н., Топ§ Ь.-М.., СЬеп ().
ет а1., 2001).
Установлено, что уровень цитохрома Р-450 ре1улируется в клетке при помощи цАМФ.
Повышение концентрации иАМФ в гепатоцитах приводит к активации цАМФ-зависимой протеинкиназы, которая фосфорилирует цитохром Р-450, что приводит к его денатурации и деградации (ЕПаззоп Е., МЫсЫап 8., 11а1реПТК., 1993).
Таким образом, на количество СУРЗА4 в гепатоците может влиять общее состояние пациента наличие или отсутствие у него хронических заболеваний, таких как, сахарный диабет 2 типа
(ЭопаЬие В.8., 8коипег-Еипс1еп А., Мог^ап Е.Т., 1991; 8сИепсктап ТВ., 1991), ожирение (Епициег А., ЕеДегсц I., Рагге1 ТС.
е1 ак, 1999), воспаление и инфекция (Мог&ап Е.Т., 1997) и в ответ на физиологические стимулы, такие как голодание (1таока 8., Тегапо У., Рипае У., 1990) или стресс (Копз^апсй М., МагзеЬз VI., Кас1оп-Сатиз А.М.
е! а!..
1999).
Снижение количества цитохрома Р-450 в данном случае можно объяснить различными способами.
Например, при сахарном диабете 2 типа, помимо гиперипсулинемии, у больных отмечается также гиперглюкагонемия (ОепсЬ ,1., 1981).
При активации глюкагонового рецептора, он через С-белок (в частности через асубъединицу С5) активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ (ЕхЮп ТН., 1987), которая посредством

[стр.,30]

30 цАМФ-зависимой протеинкиназы фосфорилирует цитохром Р-450 и приводит к его инактивации (!Ьег Н., Топ^ Ь.-М.., СЬеп О.
е1 а!., 2001).
Таким образом, одним из путей коррекции метаболической активности гепатоцитов, может быть влияние на уровень внутриклеточного содержания цАМФ через специфические рецепторы.
Примером таких рецепторов являются рецепторы, сопряженные с О-белками, например опиоидные рецепторы.
Так при активации ц-опиоидпых рецепторов, происходит активация О-белка (в частности Оо-субъединицы) что приводит к уменьшению внутриклеточного содержания цАМФ (Зайцев С.В., Ярыгин К.I I., Варфоломеев С.Д., 1993).
Учитывая важную роль, которую играет СУРЗА4 в метаболизме лекарственных препаратов, необходимо учитывать данный фактор при назначении нескольких препаратов одному больному.
Например, совместное применение таких субстратов изоформы цитохрома Р-450 ЗА4, как блокаторы
Нг гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин) совместно с ингибиторами данного изофермента, такими как макролиды и фторхинолоны, в 10% случаев приводит к кардиотоксичности, проявляющейся удлинением интервала 9-Т на ЭКГ, что повышает риск возникновения опасной для жизни желудочковой тахикардии типа «пируэт» (двунаправленной веретенообразной желудочковой тахикардии) (Рагк В.К., РнтпоЬатес1 М., КлИепп&Ьат М.К., 1995).
В ряде работ убедительно доказана необходимость коррекции дозы варфарина в соответствии с уровнем функциональной активности СУР2С9.
Внедрены в клиническую практику методики оценки уровня активности СУР2С9 и предложены алгоритмы пересчета доз варфарина в соответствии с результатами этих тестов (Сычев Д.А., Антонов И.М.,
Загрсбин С.В., 2007).
Однако вопрос о коррекции фармакотерапии с учетом активности СУРЗА4, в настоящее время изучен слабо и нуждается в дальнейшем исследовании, в частности изучении возможных методов коррекции нарушенного функционального состояния при различных заболеваниях, таких как сахарный диабет типа 2.

[Back]