|
Особую роль в индивидуализации терапии сахарного диабета типа 2 играет исследование функциональной активности изофермента 2С9 из семейства 2С цитохромов Р450 локализованного в основном в печени (Ьарр1е Р., уоп КтсЬ1ег О., Ргошт М.Р. е1 а1., 2003; КеШе А.Е., 1опез 1.Р., 2005). Он вовлечен в метаболизм более чем ста лекарственных средств, среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахароснижающие средства производные сульфонилмочевины (КлгсЬЬетег Г, ВгосктоИег Г, 2005). Например, индукция изофермента СУР2С9 может осуществляется несколькими путями: непосредственное воздействие молекулы-индуктора на регуляторную область гена, что вызывает индукцию изофермента. Наиболее типичными аутоиндукторами являются барбитураты, поэтому данный тип индукции принято называть «фенобарбиталовым». воздействие молекулы-индуктора со специфическими рецепторами, белками регуляторами транскрипции САК-рецептор, РХК-рецептор. Подобный механизм индукции характерен для рифампицина и глюкокортикоидов, поэтому данный тип индукции принято называть«рифампицин-дексаметазоновый» (Кукес В.Г. 2004; Ре1копеп О, МаепрааГ, Тааукзатеп Р. е! а!., 1998; КдскИск Э.8., Ьее С., ВЬаСНепа А., 2004). Для развития индуцирующего действия барбитуратов обычно требуется несколько недель, результат действия рифампицина будет заметен уже на 2-4 день. При этом индукция приводит к увеличению скорости метаболизма, и, чаще всего, к снижению фармакологической активности и эффективности лекарственных средств совместно назначаемых с индуктором. Так, например, совместное назначение рифампицина или барбитуратов с варфарином может привести к снижению фармакологической эффективности последнего за счет индуцирования изофермента СУР2С9, субстратом которого он является (Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А. и др., 2008). 27 |
8 Изофермент 2С9 цитохрома Р450 ответственен за биотрансформацию около сотни'различных лекарственных средств, среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахароснижающие средства производные сульфонилмочевины, (КлгсЬЬетег Л., ВгоскшоНег Л., 2005). Фармакотерапия.больных СД2 обычно представлена одновременным назначением большого числа лекарственных средств (учитывая терапию осложнений СД2 и сопутствующих заболеваний). Среди этих препаратов пациенты принимают как субстраты, так и индукторы и ингибиторы активности СУР2С9, что существенно влияет на результирующую емкость фермента биотрансформации. Отсутствие четкого контроля результатов межлекарственного взаимодействия на систему изоферментов цитохрома Р450 является одной из причин развития нежелательных побочных реакций. По данным фармакоэпидемиологических исследований, из всех нежелательных побочных реакций развивающихся, при применении лекарственных средств в целом, значима доля таких субстратов изофермента СУР2С9 как варфарин (8,2%) и гипогликемических средств (10,7%) (С1а$$еп И.С., Лазег Ь., Вибпйг И.З. е1 а!., 2010). Определение уровня активности изофермента СУР2С9 поможет оптимизировать как гипогликемическую терапию сахарного диабета типа 2 производными сульфонилмочевины, так и фармакотерапию сопутствующих заболеваний. Активность изофермента СУР2С9 может определяться при помощи фармакокинетического и фармакогенетического типироваиия. Использование генотипирования пациентов позволяет установить аллели генов, кодирующих изофермент СУР2С9 у конкретного паципента, а последующее фенотипирование показывает скорость биотрансформации, которую обеспечивает изофермент с известным генотипом (Кукес В.Г., 2009; ЬипёЫапб М.5., 2005). При этом, фенотипирование является прямым методом определения активности изоферментов цитохрома Р450, позво 18 ся в результате их биотрансформации, а также от функциональной активности изоферментов цитохрома Р450, то есть их способности метаболизировать определенное количество субстрата в единицу времени (Ауап О., Ва1ап1 Ь.Р., ВесЫ.е1 Р.И., 1995; Кап§ Н.Р., Ба1е М.М., КлИег .1.М. е1* аК, 2003). Таким образом, вариабельность уровеня активности изоферментов цитохрома Р450 среди пациентов приводит к тому, что результат применения одного и того же лекарственного средства у разных пациентов может варьировать в широких пределах: от отсутствия терапевтического эффекта до развития нежелательных побочных реакций. Это может быть обусловлено влиянием ряда факторов, таких как компоненты пищи, промышленные поллютанты, табачный дым, алкоголь, а также самих лекарственных средств на скорость биотрансформации лекарственных веществ изоферментами цитохрома Р450. Как и у прочих ферментов человеческого. организма, функциональная активность изоферментов цитохрома Р450, подвержена индуцированию и ингибированию. Индукцией фермента называют абсолютное увеличение его количества и активности, а ингибированием снижение его количества и активности в результате внешнего воздействия, например, определенного химического агента (Кукес ВТ., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001; 1опезси С., Саца М.К.. 2005). Процессы индуцирования и ингибирования цитохрома Р450 чаще всего являются результатом взаимодействия лекарственных средств на уровне метаболизма в печени и осуществляются различными механизмами. Например, индукция изофермента СУР2С9 может осуществляется несколькими путями: непосредственное воздействие молекулы-индуктора на регуляторную область гена, что вызывает индукцию изофермента. Наиболее типичными аутоиндукторами являются барбитураты, поэтому данный тип индукции принято называть «фенобарбиталовым». определения активности цитохрома Р450 с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяет с высокой степенью достоверности судить о вариациях его активности (Зап<1Ьег§ М., 1оЬапззоп I., СЬпЫепзеп М., 2004; ЬипёЫапс! М.8., 2005; СЬаззаЫап 8., СЬеЦу М., Та1*ат В.14. е* аР, 2009). Необходимо подчеркнуть важность обоих методов» исследования' активности цитохрома Р450 в клинической практике. Фармакогенетическое типирование за счет простоты получения материала для исследования-(требуется однократный забор небольшого количества'крови у пациента), относительной дешевизны исполнения и высокой прогностической ценности играет значимую роль в оптимизации фармакотерапии различных заболеваний. В тоже время, фармакокинетическое типирование позволяет устанавливать степень влияния межлекарственного взаимодействия и различных патологических состояний на активность системы биотрансформации в печени, что в конечном итоге, способствует снижению риска развития нежелательных побочных реакций и индивидуализации лечения конкретного пациента (Ьеуу К.Н. Т11ишгпе1 К.Е., Тга§ег XV.?. е1 а1., 2000). Особую роль в индивидуализации терапии сахарного диабета типа 2 играет исследование функциональной активности изофермента 2С9 из семейства 2С цитохромов Р450 локализованного в основном в печени (Ьарр1е Г., уоп ШсЫег О., Ргогпгп М.Р. е1 а!., 2003; ЯеШе А.Е., ^пез 1.Р., 2005). Он вовлечен в метаболизм более чем ста лекарственных средств, среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахароснижающие средства производные сульфонилмочевины (КлгсЬНетег .Р, ВгосктоЛег .Р, 2005). Производные сульфонилмочевины занимают особое место в терапии сахарного диабета типа 2. С середины пятидесятых годов и по сей день они успешно используются для терапии сахарного диабета типа 2 (Зилов А.В., 2007). В России такие произ |