|
изоферментов цитохрома Р450, то есть их способности метаболизировать определенное количество субстрата в единицу времени (А\'ап О., Ва1ап1 Ь.Р., ВесЫе1 Р.К., 199$; Кап^Н.Р., Эа1е М.М., Юпег.Г.М. е1 а1., 2003). Таким образом, вариабельность уровеня активности изоферментов цигохрома Р450 среди пациентов приводит к тому, что результат применения одного и того же лекарственного средства у разных пациентов может варьировать в широких пределах: от отсутствия терапевтического эффекта до развития нежелательных побочных реакций. Это может быть обусловлено влиянием ряда факторов, таких как компоненты пищи, промышленные поллютанты, табачный дым, алкоголь, а также самих лекарственных средств на скорость биотрансформации лекарственных веществ изоферментами цитохрома Р450. Как и у прочих ферментов человеческого организма, функциональная активность изоферментов цитохрома Р-450, подвержена индуцированию и ингибированию. Индукцией фермента называют абсолютное увеличение его количества и активности, а ингибированием снижение его количества и активности в результате внешнеговоздействия, например, определенного химического агента (Кукес В.Г.,Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001; 1опезси С., Са1га М.К. 200$). Процессы индуцирования и ингибирования цитохрома Р4$0 чаще всего являются результатом взаимодействия лекарственных средств на уровне метаболизма в печени и осуществляются различными механизмами. Стоит отметить, что результат действия ингибиторов цитохромаР4$0 может развиться уже по истечении 24 часов с момента его назначения. Это происходит значительно раньше, нежели проявление эффектаиндукторов изоферментов. Данное несоответствие можно объяснить тем, что период полужизни мРНК, на основе которой происходит синтез изоферментов цигохрома Р4$0, составляет у здорового человека 10 часов. На скорость развития ингибирующего эффекта также влияет концентрация лекарственного вещества-ингибитора (чем она выше, тем быстрее проявляется результат), а также способ введения препарата (при 29 |
18 ся в результате их биотрансформации, а также от функциональной активности изоферментов цитохрома Р450, то есть их способности метаболизировать определенное количество субстрата в единицу времени (Ауап О., Ва1ап1 Ь.Р., ВесЫ.е1 Р.И., 1995; Кап§ Н.Р., Ба1е М.М., КлИег .1.М. е1* аК, 2003). Таким образом, вариабельность уровеня активности изоферментов цитохрома Р450 среди пациентов приводит к тому, что результат применения одного и того же лекарственного средства у разных пациентов может варьировать в широких пределах: от отсутствия терапевтического эффекта до развития нежелательных побочных реакций. Это может быть обусловлено влиянием ряда факторов, таких как компоненты пищи, промышленные поллютанты, табачный дым, алкоголь, а также самих лекарственных средств на скорость биотрансформации лекарственных веществ изоферментами цитохрома Р450. Как и у прочих ферментов человеческого. организма, функциональная активность изоферментов цитохрома Р450, подвержена индуцированию и ингибированию. Индукцией фермента называют абсолютное увеличение его количества и активности, а ингибированием снижение его количества и активности в результате внешнего воздействия, например, определенного химического агента (Кукес ВТ., Фисенко В.П., Стародубцев А.К., 2001; 1опезси С., Саца М.К.. 2005). Процессы индуцирования и ингибирования цитохрома Р450 чаще всего являются результатом взаимодействия лекарственных средств на уровне метаболизма в печени и осуществляются различными механизмами. Например, индукция изофермента СУР2С9 может осуществляется несколькими путями: непосредственное воздействие молекулы-индуктора на регуляторную область гена, что вызывает индукцию изофермента. Наиболее типичными аутоиндукторами являются барбитураты, поэтому данный тип индукции принято называть «фенобарбиталовым». 20 Стоит отмстить, что результат действия ингибиторов цитохрома1 Р450 может развиться уже по истечении 24 часов с момента его назначения; Это происходит значительно раньше, нежели проявление эффекта, индукторов изоферментов. Данное несоответствие можно объяснить тем, что период полужизни мРНК, на основе которой происходит синтез изоферментов цитохрома Р450, составляет у здорового человека 10 часов. На скорость развития ингибирующего эффекта также влияет концентрация лекарственного вещества-ингибитора (чем она выше, тем быстрее проявляется результат), а также способ введения препарата (при внутривенном введении ингибирование развивается быстрее) (1Ьег И., Топ& Ь.-М.., СЬеп д. е* а!., 2001). Результатом ингибирования метаболизма лекарственного средствасубстрата изофермента цитохрома Р450 является удлинение периода полувыведения данного вещества, а также увеличение его концентрации в плазме крови, относительно этих же показателей у человека с нормальной скоростью метаболизма данного препарата. С одной стороны это может привести к ретардированию терапевтического действия, с другой стать причиной развития нежелательных побочных реакций на применение данных лекарственных средств, особенно у препаратов с узкой терапевтической широтой. В качестве клинического примера можно привести усиление антикоагулянтного эффект варфарина (субстрат изофермента СУР2С9) и повышение риска геморрагических осложнении при его совместном применении с сульфаниламидными препаратами, являющимися ингибиторами изофермента СУР2С9 (Пальцев М.А., Кукес ВТ., Хабриев Р.У., 2005; Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А. и др., 2008; Ьеуу К.Н. Тйиште1 К.Е., Тга§ег У/.Р. е1 а!., 2000). Кроме влияния различных внешних и внутренних факторов, индивидуальные различия в скорости метаболизма являются генетически детерминированными (Еуэш Э.А.Р., 1993). Каждый изофермент цитохрома Р450 кодируется определенным геном. В настоящее время известно 53 ге |