|
Взаимодействие лекарственных средств посредством влияния на активность гликопротеина-Р. Основной функцией гликопротеина-Р является препятствование всасыванию ксенобиотиков, а при их попадании в организм скорейшее выведение. Располагаясь на мембранах гепатоцитов, гликопротеин-Р способствует выведению своих субстратов (в том числе и лекарственных препаратов) в желчь. Субстратами гликопротеина-Р являются ряд широко применяемых лекарственных средств дигоксин, ловастатин, нифедипин, фексофенадин, лоперамид, макролиды. Помимо субстратов, у гликопротеина-Р присутствуют также ингибиторы верапамил, хинидин, кетоконазол, которые угнетают его функцию, и индукторы (препараты зверобоя), применение которых приводит к изменению его активности и, соответственно, концентрации его субстратов в плазме крови, что может привести к нежелательным реакциям (Ра§е С., СиПгз М., 8иПег М. е1 а!., 2002). Как правило, взаимодействие лекарственных средств при всасывании развивается при их одновременном приеме, или если интервал между приемами составляет не более 2 часов. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения (менее 12 часов) и для лекарственных средств, для развития фармакологических эффектов которых необходимо быстрое достижение максимальной терапевтической концентрации (Кап§ Н.Р., Оа1е М.М., ВлИег Ш., 1999). Во взаимодействии лекарственных средств на уровне распределения наибольшее значение имеет связывание лекарственного средства с белками плазмы крови. Многие лекарственные средства имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При поступлении в общий кровоток лекарственного средства с более высоким сродством способно вытеснить из связи с ним другое лекарственное средство, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе нежелательные эффекты. Данный 34 |
35 Взаимодействие лекарственных средств с изменением состояния нормальной микрофлоры желудочно-кишечного тракта. В качестве примера такого взаимодействия можно привести взаимодействие дигитоксина и эритромицина 10-40% принятого внутрь дигитоксина метаболизируется до неактивных метаболитов представителем нормальной микрофлоры кишечника ЕиЬас1епит 1епшт. Совместное применение дигитоксина с эритромицином, который подавляет этот микроорганизм может привести к повышению концентрации дигитоксина в плазме крови, вплоть до гликозидной интоксикации (Кап§ Н.Р., Оа1е ММ., КШег Ш., 1999). Взаимодействие лекарственных средств с изменением состояния слизистой оболочки кишечника. Цитостатики, применяемые при химиотерапии опухолей, могут повреждать слизистую оболочку кишечника, что приводит к ухудшению всасывания некоторых лекарств, например, дигоксина, что приводит к снижению его эффективности (Кап& Н.Р., 19а1е М.М., Кк1ег ЕМ., 2003). Взаимодействие лекарственных средств с изменением моторики ЖКТ. Изменение моторики ЖКТ может приводить, как к уменьшению, так и к увеличению всасывания лекарственных препаратов. Увеличение скорости опорожнения желудка под действием прокинетиков (домперидон, метоклонрамид), как правило приводит к ускорению всасывания лекарственных средств, так как они быстрее достигают большей площади всасывающей поверхности в тонком кишечнике. Взаимодействие лекарственных средств посредством влияния на активность гликопротеина-Р. Основной функцией гликопротеина-Р является препятствование всасыванию ксенобиотиков, а при их попадании в организм скорейшее выведение. Располагаясь на мембранах гепатоцитов, гликопротеин-Р способствует выведению своих субстратов (в том числе и лекарственных препаратов) в желчь. Субстратами гликопротеина-Р являются ряд широко применяемых лекарственных средств дигоксин, ловастатин, иифедипин, фексофенадин, лоперамид, макролиды. Помимо субстратов, у гликопротеина-Р присутствуют также ингибиторы верапамил, хинидин, кетоконазол, которые угне 36 тают его функцию, и индукторы (препараты зверобоя), применение которых приводит к изменению его активности и, соответственно, концентрации его субстратов в плазме крови, что может привести к нежелательным реакциям (Ра§с С., СигНз М., Зииег М. с: а]., 2002). Как правило, взаимодействие лекарственных средств при всасывании развивается при их одновременном приеме, или если интервал между приемами составляет не более 2 часов. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения (менее 12 часов) и для лекарственных средств, для развития фармакологических эффектов которых необходимо быстрое достижение максимальной терапевтической концентрации (Капц, Н.Р., Оа!е М.М., КтИег КМ., 1999). Во взаимодействии лекарственных средств на уровне распределения наибольшее значение имеет связывание лекарственного средства с белками плазмы крови. Многие лекарственные средства имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При поступлении в общий кровоток лекарственного средства с более высоким сродством способно вытеснить из связи с ним другое лекарственное средство, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе нежелательные эффекты. Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при следующих условиях: если лекарственное средство имеет небольшой объем распределения (менее 35 л); если лекарственное средство-объект связывается с белками плазмы более чем на 90%; время максимального вытеснения из связи с белками плазмы одного лекарственного средства под действием другого менее 30 минут (МасКдсЬап .и., 1989; Запзоп Ь.М, Рлапз Л.М., 1995). |