|
механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при следующих условиях: если лекарственное средство имеет небольшой объем распределения (менее 35 л); если лекарственное средство-объект связывается с белками плазмы более чем на 90%; время максимального вытеснения из связи с белками плазмы одного лекарственного средства под действием другого менее 30 минут (МасКюЬап ТТ, 1989; Запзоп Нуапз А.М., 1995). 2.2. Межлекарственное взаимодействие на уровне метаболизма в печени Лекарственные средства способны вызывать как повышение активности метаболизирующей системы печени (индукцию), так и ее снижение (ингибирование). Индукция ферментов метаболизма лекарственных средств абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения (в том числе лекарственного средства). Лекарственные средства вызывающие индукцию ферментов липофильны часто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют как правило, большой период полувыведения. Интенсивность индукции ферментов метаболизма одним и тем же лекарственным средством у разных индивидуумов варьирует (Кукес В.Г., 2006). Основные механизмы индукции следующие: непосредственное воздействие индуктора на регуляторную область гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, то есть увеличения активности фермента, метаболизирующего данный ксенобиотик под действием этого же ксенобиотика. Аутоиндукция рассматривается как адаптивный механизм, выработанный в процессе эволюции для инактивации ксенобиотиков. Типичным аутоиндуктором являются барбитураты; 3$ |
36 тают его функцию, и индукторы (препараты зверобоя), применение которых приводит к изменению его активности и, соответственно, концентрации его субстратов в плазме крови, что может привести к нежелательным реакциям (Ра§с С., СигНз М., Зииег М. с: а]., 2002). Как правило, взаимодействие лекарственных средств при всасывании развивается при их одновременном приеме, или если интервал между приемами составляет не более 2 часов. Взаимодействие при всасывании особенно значимо для лекарственных средств с коротким периодом полувыведения (менее 12 часов) и для лекарственных средств, для развития фармакологических эффектов которых необходимо быстрое достижение максимальной терапевтической концентрации (Капц, Н.Р., Оа!е М.М., КтИег КМ., 1999). Во взаимодействии лекарственных средств на уровне распределения наибольшее значение имеет связывание лекарственного средства с белками плазмы крови. Многие лекарственные средства имеют высокое сродство к белкам плазмы крови. При поступлении в общий кровоток лекарственного средства с более высоким сродством способно вытеснить из связи с ним другое лекарственное средство, что приводит к увеличению концентрации в крови свободной фракции последнего, тем самым усиливая его фармакологическое действие, в том числе нежелательные эффекты. Данный механизм взаимодействия приобретает клиническое значение при следующих условиях: если лекарственное средство имеет небольшой объем распределения (менее 35 л); если лекарственное средство-объект связывается с белками плазмы более чем на 90%; время максимального вытеснения из связи с белками плазмы одного лекарственного средства под действием другого менее 30 минут (МасКдсЬап .и., 1989; Запзоп Ь.М, Рлапз Л.М., 1995). 2.2 Межлекарственное взаимодействие на уровне метаболизма в печени Лекарственные средства способны вызывать как повышение активности метаболизирующей системы печени (индукцию), так и ее снижение (ингибирование). Индукция ферментов метаболизма лекарственных средств абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения (в том числе лекарственного средства). Лекарственные средства вызывающие индукцию ферментов липофильны часто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют как правило, большой период полувыведения. Интенсивность индукции ферментов метаболизма одним и тем же лекарственным средством у разных индивидуумов варьирует (Кукес В.Г., 2006). Основные механизмы индукции следующие: непосредственное воздействие индуктора на регуляторную область гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, то есть увеличения активности фермента, метаболизирующего данный ксенобиотик под действием этого же ксенобиотика. Аутоиндукция рассматривается как адаптивный механизм, выработанный в процессе эволюции для инактивации ксенобиотиков. Типичным аутоиндуктором являются барбитураты; стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса (например индукция изофермента цитохрома Р-450 2Е1 этанолом или кетоновыми телами при голодании и сахарном диабете); индукция изоферментов осуществляется посредством лигандактивируемого фактора транскрипции, известного как прегнан-Х-рецсптор (РХЯ). 1 Наиболее сильными индукторами изоферментов цитохрома Р-450 семейства П1А являются такие лекарственные средства как фенобарбитал, рифампи37 |