|
стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса (например индукция изофермента цитохрома Р-450 2Е1 этанолом или кетоновыми телами при голодании и сахарном диабете); индукция изоферментов осуществляется посредством лигандактивируемого фактора транскрипции, известного как прегнан-Х-рецептор (РХК). Наиболее сильными индукторами изоферментов цитохрома Р-450 семейства ША являются такие лекарственные средства как фенобарбитал, рифампицин, а также гиперицин основное действующее вещество травы зверобоя (Мог^ап Е.Т., $е\уег М.В., 1Ьег Н. е1 а1., 1998). В результате индукции ферментов метаболизм лекарственных средств субстратов соответствующих ферментов ускоряется, фармакологическая активность снижается. Ингибирование ферментов метаболизма лекарственных средств угнетение активности ферментов метаболизма под действием лекарственных средств и ксенобиотиков. Основные механизмы ингибирования следующие: связывание лекарственных средств (например циметидина. омепразола, фторхинолонов) с геном, регулирующим синтез определенных изоферментов цитохрома Р-450; прямая инактивация изоферментов цитохрома р-450 или угнетение взаимодействия цитохрома Р-450 с НАДФ-Н-цитохром Р-450-редуктазой (например, флавоноиды); метаболическая конкуренция, то есть ингибирование лекарственным средством с высоким сродством к изоферменту цитохрома Р-450 (например, верапамила, нифедипина, иерадипина) метаболизма лекарственного средства с более низким сродством к этим же ферментам (КлбсНск Э.8., Ьее С., ВЬаФепа А., 2003). Еще один из механизмов, влияющих на метаболизм лекарственных средств в печени это влияние на скорость печеночного кровотока, так 36 |
2.2 Межлекарственное взаимодействие на уровне метаболизма в печени Лекарственные средства способны вызывать как повышение активности метаболизирующей системы печени (индукцию), так и ее снижение (ингибирование). Индукция ферментов метаболизма лекарственных средств абсолютное увеличение содержания и/или активности ферментов вследствие применения какого-либо химического соединения (в том числе лекарственного средства). Лекарственные средства вызывающие индукцию ферментов липофильны часто служат субстратами ферментов, ими индуцируемых, имеют как правило, большой период полувыведения. Интенсивность индукции ферментов метаболизма одним и тем же лекарственным средством у разных индивидуумов варьирует (Кукес В.Г., 2006). Основные механизмы индукции следующие: непосредственное воздействие индуктора на регуляторную область гена, ответственного за синтез фермента. Этот механизм наиболее характерен для аутоиндукции, то есть увеличения активности фермента, метаболизирующего данный ксенобиотик под действием этого же ксенобиотика. Аутоиндукция рассматривается как адаптивный механизм, выработанный в процессе эволюции для инактивации ксенобиотиков. Типичным аутоиндуктором являются барбитураты; стабилизация молекулы изофермента вследствие образования комплекса (например индукция изофермента цитохрома Р-450 2Е1 этанолом или кетоновыми телами при голодании и сахарном диабете); индукция изоферментов осуществляется посредством лигандактивируемого фактора транскрипции, известного как прегнан-Х-рецсптор (РХЯ). 1 Наиболее сильными индукторами изоферментов цитохрома Р-450 семейства П1А являются такие лекарственные средства как фенобарбитал, рифампи37 38 цин, а также гиперицин основное действующее вещество травы зверобоя (Мог&ап Е.Т., $е\уег М.В., 1Ьег Н. е1 а1., 1998). В результате индукции ферментов метаболизм лекарственных средств субстратов соответствующих ферментов ускоряется, фармакологическая активность снижается. Ингибирование ферментов метаболизма лекарственных средств угнетение активности ферментов метаболизма под действием лекарственных средств и ксенобиотиков. Основные механизмы ингибирования следующие: связывание лекарственных средств (например циметидина, омепразола, фторхинолонов) с геном, регулирующим синтез определенных изоферментов ци гохрома Р-450; прямая инактивация изоферментов цитохрома р-450 или угнетение взаимодействия цитохрома Р-450 с НАДФ-11-цитохром Р-450-редуктазой (например, флавоноиды); метаболическая конкуренция, то есть ингибирование лекарственным средством с высоким сродством к изоферменту цитохрома Р-450 (например, верапамила, нифедипина, иерадипина) метаболизма лекарственного средства с более низким сродством к этим же ферментам (КккПск 0.8., Ьее С\, ВНа1Ьепа А., 2003). Еще один из механизмов, влияющих на метаболизм лекарственных средств в печени это влияние на скорость печеночного кровотока, так многие р-блокагоры (особенно пропранолол) способны заметно снижать скорость кровотока в печени, что приводит к значимому замедлению метаболизма лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом (Балткайс Я.Я., Фатеев В., 1991). 2.3 Роль межлекаретвенного взаимодействия в развитии нежелательных лекарственных реакций Ингибирование ферментов метаболизма лекарственных средств приводи! к повышению концентрации в крови лекарственных средств субстратов фер |