многие (3-блокаторы (особенно пропранолол) способны заметно снижать скорость кровотока в печени, что приводит к значимому замедлению метаболизма лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом (Балткайс Я.Я., Фатеев В., 1991). 2.3. Роль межлекарствснною взаимодействия в развитии нежелательных лекарственных реакций Ингибирование ферментов метаболизма лекарственных средств приводит к повышению концентрации в крови лекарственных средств субстратов фермента и увеличению их периода полувыведения, что может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Ингибирование развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 часа после приема препарата-ингибитора). На скорость ингибирования активности фермента влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует), а также путь введения (при внутривенном введении он развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших дозах угнетают активность сразу нескольких изоформ (1Ьег Н., Топ& Ь.-М.., СЬеп С), с! а1., 2001). В качестве клинически значимых примеров данного механизма взаимодействия можно привести следующие. Ингибиторами изофермента цитохрома Р-450 1А2 являются фторхинолоны норфлоксацин, ципрофлоксацин. Совместное применение препаратов теофиллина с перечисленными фторхинолонами приводит к 4-5 кратному увеличению концентрации препарата в крови (изофермент СУР1А2 является главным ферментом метаболизма теофиллина) и крезкому усилению его кардиотоксичности. Отсутствие ингибирующего действия других фторхинолонов на изофермент цитохрома Р-450 1А2 объясняется наличием в их молекулах радикалов в положениях N1 и С7, которые не позволяют связываться с цитохромом 1А2. Совместное применение непрямого антикоагулянта варфарина (субстрат изофермента 2С9) с сульфаниламидными препратами, являющимися ингибиторами 2С9, 37 |
38 цин, а также гиперицин основное действующее вещество травы зверобоя (Мог&ап Е.Т., $е\уег М.В., 1Ьег Н. е1 а1., 1998). В результате индукции ферментов метаболизм лекарственных средств субстратов соответствующих ферментов ускоряется, фармакологическая активность снижается. Ингибирование ферментов метаболизма лекарственных средств угнетение активности ферментов метаболизма под действием лекарственных средств и ксенобиотиков. Основные механизмы ингибирования следующие: связывание лекарственных средств (например циметидина, омепразола, фторхинолонов) с геном, регулирующим синтез определенных изоферментов ци гохрома Р-450; прямая инактивация изоферментов цитохрома р-450 или угнетение взаимодействия цитохрома Р-450 с НАДФ-11-цитохром Р-450-редуктазой (например, флавоноиды); метаболическая конкуренция, то есть ингибирование лекарственным средством с высоким сродством к изоферменту цитохрома Р-450 (например, верапамила, нифедипина, иерадипина) метаболизма лекарственного средства с более низким сродством к этим же ферментам (КккПск 0.8., Ьее С\, ВНа1Ьепа А., 2003). Еще один из механизмов, влияющих на метаболизм лекарственных средств в печени это влияние на скорость печеночного кровотока, так многие р-блокагоры (особенно пропранолол) способны заметно снижать скорость кровотока в печени, что приводит к значимому замедлению метаболизма лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом (Балткайс Я.Я., Фатеев В., 1991). 2.3 Роль межлекаретвенного взаимодействия в развитии нежелательных лекарственных реакций Ингибирование ферментов метаболизма лекарственных средств приводи! к повышению концентрации в крови лекарственных средств субстратов фер 39 мента и увеличению их периода полувывсдения, что может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Ингибирование развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 часа после приема препарата-ингибитора). На скорость ингибирования активности фермента влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует), а также путь введения (при внутривенном введении он развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших дозах угнетают активность сразу нескольких изоформ (1Ьег Н., Топ& Ь.-М.., СЬеп С>. ет а1., 2001). В качестве клинически значимых примеров данного механизма взаимодействия можно привести следующие. Ингибиторами изофермента цигохрома Р-450 1А2 являются фторхинолоны норфлоксацин, ципрофлоксацин. Совместное применение препаратов теофиллина с перечисленными фторхинолонами приводит к 4-5 кратному увеличению концентрации препарата в крови (изофермент СУР1А2 является главным ферментом метаболизма теофиллина) и крезкому усилению его кардиотоксичности. Отсутствие ингибирующего действия других фторхинолонов на изофермент цитохрома Р-450 1А2 объясняется наличием в их молекулах радикалов в положениях N1 и С7, которые не позволяют связываться с цитохромом 1А2. Совместное применение непрямого антикоагулята варфарина (субстрат изофермента 2С9) с сульфаниламидными препратами, являющимися ингибиторами 2С9. приводит к усилению антикоагулянтного эффекта варфарина и повышению риска геморрагических осложнений (Пальцев М.А., Кукес В.Г\, Хабриев Р.У., 2005). Лекарственные средства, снижающие величину печеночного кровотока, будут угнетать метаболизм лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом и таким образом, увеличивать их биодоступность. Гак, известно, что (3адреноблокаторы, снижая печеночный кровоток, способствуют усилению своего собственного метаболизма, а также метаболизма лидокаина, аминазина, гидралазина, метоклопрамида, верапамила и других лекарств. При этом повышается их концентрация в плазме и могут возникнуть нежела тельные реакции. Следует отметить, что для возникновения данного механизма взаимодействия |