|
приводит к усилению антикоагулянтного эффекта варфарина и повышению риска геморрагических осложнений (Пальцев М.А., Кукес В.Г., Хабриев Р.У., 2005). Лекарственные средства, снижающие величину печеночного кровотока, будут угнетать метаболизм лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом и таким образом, увеличивать их биодоступность. Так, известно, что (3-адреноблокаторы, снижая печеночный кровоток, способствуют усилению своего собственного метаболизма, а также метаболизма лидокаина, аминазина, гидралазина, мегоклопрамида, верапамила и других лекарств. При этом повышается их концентрация в плазме и могут возникнуть нежелательные реакции. Следует отметить, что для возникновения данного механизма взаимодействия необходимо несколько дней с момента назначения [3-блокаторов. Среди (3-адреноблокаторов наибольшее влияние на печеночный кровоток оказывает пропранолол (Балткайс Я.Я., Фатеев В.., 1991). Кроме биохимических аспектов играющих, несомненно, значительную роль в регуляции активности изоферментов цитохрома Р-450, необходимо также сказать о влиянии различных заболеваний на функциональное состояние печени и процессы биотрансформации лекаре твенных средств. Различные заболевания печени в большей степени отрицательно влияют на ферменты, учас твующие в I фазе метаболизма (цитохром Р450), нежели ферменты II фазы метаболизма (Ноуитра А.М., БсЬепкег 5., 1991). активность В печени пораженной холестатическим или нехолестатическим циррозом доля цитохрома Р450 составляет около 48% от нормальной (Сеог^е I., Миггау М., ВуФ К. е1 а1., 1995). Тегеза Оопаю М. Е1 а1., (2006) показали, что при поражении печени более чем на 40% жировым гепатозом емкость основных изоформ цитохрома Р-450 (СУР1А2, СУР2А6, СУР2В6, СУР2С9, СУР2Е)6, СУР2Е1, СУРЗА4) снижается на 45-65% по сравнению с нормальными гепатоцитами (Оопаю М.Т., ЬаЬо2 А., Лшёпег N. е1 а1, 2006). При циррозе печени была показана четкая связь между снижением 38 |
39 мента и увеличению их периода полувывсдения, что может стать причиной развития нежелательных лекарственных реакций. Ингибирование развивается быстрее индукции (выявляют уже через 24 часа после приема препарата-ингибитора). На скорость ингибирования активности фермента влияют доза ингибитора (чем она выше, тем быстрее и сильнее он действует), а также путь введения (при внутривенном введении он развивается быстрее). Некоторые ингибиторы в больших дозах угнетают активность сразу нескольких изоформ (1Ьег Н., Топ& Ь.-М.., СЬеп С>. ет а1., 2001). В качестве клинически значимых примеров данного механизма взаимодействия можно привести следующие. Ингибиторами изофермента цигохрома Р-450 1А2 являются фторхинолоны норфлоксацин, ципрофлоксацин. Совместное применение препаратов теофиллина с перечисленными фторхинолонами приводит к 4-5 кратному увеличению концентрации препарата в крови (изофермент СУР1А2 является главным ферментом метаболизма теофиллина) и крезкому усилению его кардиотоксичности. Отсутствие ингибирующего действия других фторхинолонов на изофермент цитохрома Р-450 1А2 объясняется наличием в их молекулах радикалов в положениях N1 и С7, которые не позволяют связываться с цитохромом 1А2. Совместное применение непрямого антикоагулята варфарина (субстрат изофермента 2С9) с сульфаниламидными препратами, являющимися ингибиторами 2С9. приводит к усилению антикоагулянтного эффекта варфарина и повышению риска геморрагических осложнений (Пальцев М.А., Кукес В.Г\, Хабриев Р.У., 2005). Лекарственные средства, снижающие величину печеночного кровотока, будут угнетать метаболизм лекарственных средств с высоким печеночным клиренсом и таким образом, увеличивать их биодоступность. Гак, известно, что (3адреноблокаторы, снижая печеночный кровоток, способствуют усилению своего собственного метаболизма, а также метаболизма лидокаина, аминазина, гидралазина, метоклопрамида, верапамила и других лекарств. При этом повышается их концентрация в плазме и могут возникнуть нежела тельные реакции. Следует отметить, что для возникновения данного механизма взаимодействия |