|
активности печеночных клеток оцениваемой по Чайлд-Пыо и изменением метаболического клиренса субстратов изоферментов СУР1А2, СУР2С19, СУР206, СУР2Е1 (Ргуе К.Р., 2&Ье1Ь Ы.К., МаЫсе С.К.. е1 а1., 2006). Наряду с различными заболеваниями печени, на емкость изоферментов цитохрома Р450 могут влиять стрессовые состояния (Коп$1апсН М., Магзе1о$ М., Кабоп-Сашиз А.М. е1 а1., 1999), воспалительный и инфекционный процессы (Мог&ап Е.Т., 1997). Длительно текущий, хронический характер заболевания обуславливает развитие тяжелых осложнений и, соответс твенно, увеличивает риск возникновения полипрагмазии (Шестакова М.В., 1999; Строков И.А., Гурфинкель Ю.И., Дрепа О.И. и др., 2004). 2.4. Использование результатов фармакогснстических исследований и фармакокинетического типирования для индивидуализации фармакотерапии пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени. На сегодняшний день достигнуты определенные успехи в индивидуализации фармакотерапии различных заболеваний. Широко используется терапевтический лекарственный мониторинг, позволяющий частично оптимизировать лекарственную терапию конкретного пациента, особенно при назначении нескольких фармпрепаратов. Однако, учет генетических особенностей метаболизма лекарственных средств в организме человека позволит добиться реальной индивидуализации фармакотерапии. В 1902 году была опубликована работа Саггоб А.Е., посвященная алькаптонурии, в которой было впервые выдвинуто предположение о связи активности ферментов с генотипом. Он предложил гипотезу, согласно которой генетически обусловленные различия биохимических процессов могут быть причиной развития нежелательных реакций назначаемых лекарственных препаратов (Оаггос! А.Е., 1902). По прошествию некоторого времени, в 1931 году автор пишет книгу «1пЬот Гасюгз т сй$еа$е», в которой развивает свою теорию. Им было выдвинуто предположение, что существуют энзимы, ответственные за детоксикацию чужеродных 39 |
23 Длительно текущий, хронический характер заболевания обуславливает развитие тяжелых осложнений и, соответствен но* увеличивает риск возникновения' полипрагмазии (Шестакова М.В., 1999; Строков И. А., Гурфинкель 10.И., Дрепа О.И. и др., 2004). При этом, у больных страдающих сахарным диабетом, на.фоне проводимой фармакотерапии, нежелательные побочные эффекты на применение лекарственных средств развиваются примерно в 4-29% случаев (Рогова Н.В;, 2009): Механизм снижения емкости изоферментов цитохрома Р450 на фоне длительного течения сахарного диабета типа 2 (ПопаЬие В’.8:, 8коНпегЬипс!еп А., Мог§ап Е.Т., 1991; ЗсЬепсктап ТВ., 1991) выглядит следующим образом. По данным ОепсЬ Т помимо гиперинсулинемии при сахарном диабете типа 2 наблюдается гииерглюкагонемия (ОепсЬ X., 1981); Глюкагон при взаимодействии со специфическим рецептором, через асубъединицу О-белка активирует аденилатциклазу, что приводит к повышению внутриклеточного содержания цАМФ гепатоцитах (Ех1оп ТН., 1987). Увеличение концентрации цАМФ в гепатоцитах активирует цАМФ-зависимую протеинкиназу, которая в дальнейшем фосфорилирует цитохром Р-450 и инактивирует его (ЕПаззоп Е., МЫсЫап 8., На1рег1ТК., 1994; 1Ьег Н., Топ§ Ь.-М., СЬеп С. е1 а1., 2001). Так, было показано, что-при развитии жирового гепатоза на фоне сахарного диабета типа 2 снижается емкость изоферментов цитохрома Р450 и нарушается контроль гликемии у пациентов, находящихся на сахароснижающей терапии (Петров В.И., Рогова И.В., Кузнецов К.А. с соавт., 2009). При этом, в основном, повышается. рефракгерностьк терапии производными сульфонилмочевины, что позволяет сделать предположение о влиянии длительной терапии этими лекарственными препаратами на емкость изоферментов биотрансформации цитохрома Р450. Таким образом, изучение влияния длительной терапии производными сульфонилмочевины на активность цитохрома Р450, а конкретно изофермента СУР2С9, является на сегодняшний день достаточно актуальным. можность контроля индивидуальных межлекарственных взаимодействий, особенно на уровне биотрансформации лекарственных средств в печени. Это, в свою очередь, снижает вероятность достижения на данной терапии оптимального уровня гликемии и увеличивается, риск развития-нежелательных побочных реакций, являющихся результатом различных межлекарствснных взаимодействий (Пальцев М.А., Кукес В.Г., Хабриев Р.У., 2005). Прогнозирование исходов различных межлекарственных взаимодействий с помощью изучения влияния на емкость изоферментов цитохрома Р450 длительной терапии пероральными сахароснижающими средствами, а также внедрение В' клиническую практику методов, позволяющих оценить активность ферментов биотрансформации у конкретного пациента для прогнозирования результатов, индивидуализации гипогликемической терапии и снижения* риска развития нежелательных побочных реакций на применение лекарственных средств использующихся в терапии сахарного диабета типа 2. 1.2.2 Использование результатов фармакогенетических исследований и фармакокинетического типирования для индивидуализации фармакотерапии сахарного диабета типа 2. На-сегодняшний день достигнуты определенные успехи в индивидуализации фармакотерапии различных заболеваний. Широко используется терапевтический лекарственный мониторинг, позволяющий частично оптимизировать лекарственную терапию конкретного пациента, особенно при назначении нескольких фармпрепаратов. Однако, учет генетических особенностей метаболизма лекарственных средств в организме человека позволит добиться реальной индивидуализации фармакотерапии. В 1902 году была опубликована работа Оаггоб А.Е., посвященная алькаптонурии, в которой было впервые выдвинуто предположение о связи активности ферментов с генотипом. Он предложил гипотезу, согласно которой генетически обусловленные различия биохимических процессов 32 могут быть причиной развития нежелательных реакций назначаемых лекарственных препаратов (Оаггоб А.Е., 1902). По прошествию некоторого времени, в 1931 году автор пишет книгу «1пЬош Гас1огз т сИзеазе», в-которой развивает свою теорию. Им было выдвинуто предположение, что существуют энзимы, ответственные за детоксикацию чужеродных химических веществ (ксенобиотиков), попавших в организм. Отсутствие данных ферментов или снижение их активности-может привести к нарушению процессов обезвреживания ксенобиотиков и проявлению их действия на организм (Оаггос! А.Е., 1931). Исследования алькаптонурии и гипотезы Оаггос! А.Е. положили начало исследованиям биохимическим аспектам генетики и фармакологии. Более того, они предвосхитили современную концепцию генетически опосредованной индивидуальной реакции организма на ксенобиотики. Проанализировав исследования, посвященные особенностям действия примахина, изониазида и суксаметония на определенные группы пациентов, Мо1н1зку А.С. в 1957 году предположил, что в основе усиления, ослабления или полного отсутствия терапевтического эффекта, а также тяжести и частоты развития побочных эффектов назначаемых лекарственных препаратов лежат «генетические особенности и дефицит ферментов, ничем другим себя не проявляющие» (МоПйзку А.С., 1957). А в 1959 году Уо§е1 Р. вводит термин «фармакогенетика», понимая под ним «изучение клинически значимых наследственных особенностей» (Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., 2007). С этого момента началось становление фармакогенетики как фундаментальной науки. В нашей стране с 60-х годов XX века начали появлятся публикации, описывающие такие фармакогенетические феномены как дефицит к глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышенная чувствительность к суксаметонию. А в 1976 году Скакун Н.П издает книгу «Основы фармакогенетики», в которой излагаются основные принципы это новой науки. В 1981 и 2002 годах эта монография была переиздана со значительными дополне33 |