|
химических веществ (ксенобиотиков), попавших в организм. Отсутствие данных ферментов или снижение их активности может привести к нарушению процессов обезвреживания ксенобиотиков и проявлению их действия на организм (Оаггос1 А.Е., 1931). Исследования алькаптонурии и гипотезы Саггос! А.Е. положили начало исследованиям биохимическим аспектам генетики и фармакологии. Более того, они предвосхитили современную концепцию генетически опосредованной индивидуальной реакции организма на ксенобиотики. Проанализировав исследования, посвященные особенностям действия примахина, изониазида и суксаметония на определенные группы пациентов, Мо1и1$ку А.О. в 1957 году предположил, что в основе усиления, ослабления или полного отсутствия терапевтического эффекта, а также тяжести и час тоты развития побочных эффектов назначаемых лекарственных препаратов лежат «генетические особенности и дефицит ферментов, ничем другим себя не проявляющие» (Мо1и1$ку А.С., 1957). А в 1959 году Уо§е1 Р. вводит термин «фармакогенетика», понимая под ним «изучение клинически значимых наследственных особенностей» (Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., 2007). С этого момента началось становление фармакогенетики как фундаментальной науки. В нашей стране с 60-х годов XX века начали появлятся публикации, описывающие такие фармакогенетические феномены как дефицит к глюкозо6-фосфатдегидрогеназы, повышенная чувствительное ть к суксаметонию. А в 1976 году Скакун Н.Г1 издает книгу «Основы фармакогенетики», в которой излагаются основные принципы это новой науки. В 1981 и 2002 годах эта монография была переиздана со значительными дополнениями, оставаясь в течение многих лет единственным пособием по фармакогенетике на русском языке (Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., 2007). Значительным событием в развитии фармакогенетики можно считать открытие роли цитохрома Р450 в развитии индивидуального фармакологического ответа. Эта универсальная гемсодержащая 40 |
могут быть причиной развития нежелательных реакций назначаемых лекарственных препаратов (Оаггоб А.Е., 1902). По прошествию некоторого времени, в 1931 году автор пишет книгу «1пЬош Гас1огз т сИзеазе», в-которой развивает свою теорию. Им было выдвинуто предположение, что существуют энзимы, ответственные за детоксикацию чужеродных химических веществ (ксенобиотиков), попавших в организм. Отсутствие данных ферментов или снижение их активности-может привести к нарушению процессов обезвреживания ксенобиотиков и проявлению их действия на организм (Оаггос! А.Е., 1931). Исследования алькаптонурии и гипотезы Оаггос! А.Е. положили начало исследованиям биохимическим аспектам генетики и фармакологии. Более того, они предвосхитили современную концепцию генетически опосредованной индивидуальной реакции организма на ксенобиотики. Проанализировав исследования, посвященные особенностям действия примахина, изониазида и суксаметония на определенные группы пациентов, Мо1н1зку А.С. в 1957 году предположил, что в основе усиления, ослабления или полного отсутствия терапевтического эффекта, а также тяжести и частоты развития побочных эффектов назначаемых лекарственных препаратов лежат «генетические особенности и дефицит ферментов, ничем другим себя не проявляющие» (МоПйзку А.С., 1957). А в 1959 году Уо§е1 Р. вводит термин «фармакогенетика», понимая под ним «изучение клинически значимых наследственных особенностей» (Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., 2007). С этого момента началось становление фармакогенетики как фундаментальной науки. В нашей стране с 60-х годов XX века начали появлятся публикации, описывающие такие фармакогенетические феномены как дефицит к глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, повышенная чувствительность к суксаметонию. А в 1976 году Скакун Н.П издает книгу «Основы фармакогенетики», в которой излагаются основные принципы это новой науки. В 1981 и 2002 годах эта монография была переиздана со значительными дополне33 ниями, оставаясь в течение многих лет единственным пособием по фармакогеиетике на русском языке (Сычев Д.А., Раменская Г.В., ИгнатьевИ.В.,2007). Значительным событием в развитии фармакогенетикиможно считать открытие роли цитохрома Р450 в развитии индивидуального фармакологического ответа. Эта универсальная гемсодержащая монооксигеназа в наибольшем количестве находящаяся в гепатоцитах была открыта в 1958 году КНп§епЬег§ М. и ОагГтсеИ Э. (Кукес В.Г., 2004). С 1983 года была активно начата работа по выделению и описанию изоферментов цитохрома Р450 из тканей печени человека (АУап§ Р.Р., Веаипе Р., Капнпвку Ь.8. е1 а!., 1983). А в 1984 году Оопга1е2 Р.1. с соавторами на основе выделения и очистки мРНК сумел синтезировать комплиментарную ей молекулу ДНК, кодирующую целиком структуру цитохрома Р-450 (Оопга1ег Р..Т., МсКеп21е Р.1., Ктшга 8. с! а1., 1984). В нашей стране стимулом для фармакогеиетических исследований системы цитохрома Р450 стала публикация монографий Арчакова А.И. «Микросомальное окисление» в 1975 году и Лакина К.М. «Биотрансформация лекарственных веществ» в 1981 году (Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., 2007). На сегодняшний день известно 53 различных гена несущих информацию о 18 семействах и 43 подсемействах изофермента цитохрома Р450 характеризующихся различной субстратной специфичностью и активностью(Пойдет М.А., 2003). Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 обладают генетическим полиморфизмом, то есть наличием в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена: «диких» и «мутантных». При исследовании конкретных «мутантных» аллелей было доказано, что они кодируют изоферменты с измененной активностью, чаще всего сниженной (1оапшс1е5 С., 2008; 1п§е1тап-8ипс1Ьег& М., 8т 8.С., 2010). Это в свою очередь сказывается на скорости метаболизма лекарственных средств, а, следовательно, на успешности и безопасности фармакотерапии. Поэтому было предложено использовать для определе34 |