|
монооксигеназа в наибольшем количестве находящаяся в гепатоцитах была открыта в 1958 году КИп^епЬег^ М. и ОагГтсеП О. (Кукес В.Г., 2004). С 1983 года была активно начата работа по выделению и описанию изоферментов цитохрома Р450 из тканей печени человека (\\'ап& Р.Р., Веаипс Р., Каттзку Ь.8. е1 а!., 1983). А в 1984 году Сопга1е2 РЭ. с соавторами на основе выделения и очистки мРНК сумел синтезировать комплиментарную ей молекулу ДНК, кодирующую целиком структуру цитохрома Р-450 (Ооп2а1ег РЭ., МсКепле Р.1., Кзтига 8. е1 а!., 1984). В нашей стране стимулом для фармакогенетических исследований системы цитохрома Р450 с тала публикация монофафий Арчакова А.И. «Микросомальное окисление» в 1975 году и Лакина К.М. «Биотрансформация лекаре твенных веществ» в 1981 году (Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., 2007). На сегодняшний день известно 53 различных гена несущих информацию о 18 семействах и 43 подсемействах изофермента цитохрома Р450 характеризующихся различной субстратной специфичностью и активностью (КогЬзШт М.А., 2003). Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 обладают генетическим полиморфизмом, то есть наличием в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена: «диких» и «мутантных». При исследовании конкретных «мутантных» аллелей было доказано, что они кодируют изоферменты с измененной активностью, чаще всего сниженной (1оаптс1сз С., 2008; 1п§е1тап-8ипбЬего М., 81т 8.С., 2010). Это в свою очередь сказывается на скорости метаболизма лекарственных средств, а, следовательно, на успешности и безопасности фармакотерапии. Поэтому было предложено использовать для определения активности конкретного фермента метаболизма результаты изучения его гена методом полимеразной цепной реакции. Если у пациента обнаруживаются «мутантные» аллели, обуславливающие наличие изоферментов с измененной активностью, которые отвечают за метаболизм назначаемых ему лекарственных средств, у врача появляется возможность корригировать дозы препаратов, избегая тем самым развития нежелательных побочных реакций 41 |
ниями, оставаясь в течение многих лет единственным пособием по фармакогеиетике на русском языке (Сычев Д.А., Раменская Г.В., ИгнатьевИ.В.,2007). Значительным событием в развитии фармакогенетикиможно считать открытие роли цитохрома Р450 в развитии индивидуального фармакологического ответа. Эта универсальная гемсодержащая монооксигеназа в наибольшем количестве находящаяся в гепатоцитах была открыта в 1958 году КНп§епЬег§ М. и ОагГтсеИ Э. (Кукес В.Г., 2004). С 1983 года была активно начата работа по выделению и описанию изоферментов цитохрома Р450 из тканей печени человека (АУап§ Р.Р., Веаипе Р., Капнпвку Ь.8. е1 а!., 1983). А в 1984 году Оопга1е2 Р.1. с соавторами на основе выделения и очистки мРНК сумел синтезировать комплиментарную ей молекулу ДНК, кодирующую целиком структуру цитохрома Р-450 (Оопга1ег Р..Т., МсКеп21е Р.1., Ктшга 8. с! а1., 1984). В нашей стране стимулом для фармакогеиетических исследований системы цитохрома Р450 стала публикация монографий Арчакова А.И. «Микросомальное окисление» в 1975 году и Лакина К.М. «Биотрансформация лекарственных веществ» в 1981 году (Сычев Д.А., Раменская Г.В., Игнатьев И.В., 2007). На сегодняшний день известно 53 различных гена несущих информацию о 18 семействах и 43 подсемействах изофермента цитохрома Р450 характеризующихся различной субстратной специфичностью и активностью(Пойдет М.А., 2003). Установлено, что изоферменты цитохрома Р450 обладают генетическим полиморфизмом, то есть наличием в популяции различных аллельных вариантов одного и того же гена: «диких» и «мутантных». При исследовании конкретных «мутантных» аллелей было доказано, что они кодируют изоферменты с измененной активностью, чаще всего сниженной (1оапшс1е5 С., 2008; 1п§е1тап-8ипс1Ьег& М., 8т 8.С., 2010). Это в свою очередь сказывается на скорости метаболизма лекарственных средств, а, следовательно, на успешности и безопасности фармакотерапии. Поэтому было предложено использовать для определе34 ния активности конкретного фермента метаболизма результаты изучения* его гена методом полимеразной цепной реакции. Если у пациента обнаруживаются «мутантные» аллели, обуславливающие наличие изоферментов с измененной активностью; которые отвечают за метаболизм назначаемых ему лекарственных средств, у врача появляется возможность корригировать дозы.препаратов, избегая тем самым развития нежелательных побочных реакций или неэффективности фармакотерапии (Кукес В.Г., 2004; СагсИпег 8.3., В姧 ЕЛ, 2006; ЗоаппЫез С., 2008). Однако,* фармако генетическое типирование активности цитохрома Р450 является «косвенным». Он позволяет судить об активности конкретного изофемента у пациента лишь на основании известных литературных данных о влиянии обнаруженных аллей на скорость биотрансформации. При этом, не смотря на высокую прогностическую ценность данного метода, он не позволяет определить реальную активность изофермента у конкретного больного (Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А. и др., 2008). В подобной ситуации на помощь приходит метод фармакокинетического типирования прямой метод определения активности цитохрома Р450, основанный на( оценке фармакокинетики специфического «маркерного» субстрата изучаемого изофермента (Иаззаг А.Р., Но11епЬег§ Р.Р., 8сайпа ГА., 2009). При этом, можно воспользоваться определением концентрации «маркерного» субстрата и его метаболита в моче и плазме крови с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также рассчитать «метаболический индекс», то есть отношение концентрации субстрата к концентрации его метаболита. Так, высокое значение концентрации «маркерного» субстрата и низкое значение концентрации его метаболита обеспечивают высокий «метаболический индекс» и говорят о снижении активности исследуемого фермента метаболизма. Пониженный «метаболический индекс» наоборот говорит о повышении активности исследуемого фермента (Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др., 2001). Использование фармакокинетического типирования для 35 |