|
или неэффективное ти фармакотерапии (Кукес В.Г., 2004; СагсИпег 8.Г, Вс§§ ЕЛ, 2006; 1оапшс1ез С., 2008). Однако, фармакогенетическое типирование активности цитохрома Р450 является «косвенным». Он позволяет судить об активности конкретного изофемента у пациента лишь на основании известных литературных данных о влиянии обнаруженных аллей на скорость биотрансформации. При этом, несмотря на высокую прогностическую ценность данного метода, он не позволяет определить реальную активность изофермента у конкретного больного (Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А. и др., 2008). В подобной ситуации на помощь приходит метод фармакокинетического типирования прямой метод определения активности цитохрома Р450, основанный на оценке фармакокинетики специфического «маркерного» субстрата изучаемого изофермента (Ыаззаг А.Р., Но11епЬег§ Р.Р., ЗсаПпа ГА., 2009). При этом, можно воспользоваться определением концентрации «маркерного» субстрата и его метаболита в моче и плазме крови с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также рассчитать «метаболический индекс», то есть отношение концентрации субстрата к концентрации его метаболита. Так, высокое значение концентрации «маркерного» субстрата и низкое значение концентрации его метаболита обеспечивают высокий «метаболический индекс» и говорят о снижении активности исследуемого фермента метаболизма. Пониженный «метаболический индекс» наоборот говорит о повышении активности исследуемого фермента (Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др., 2001). Использование фармакокинетического типирования для определения активности цитохрома Р450 с использованием высокоэффективной жидкостной хроматофафии позволяет с высокой степенью достоверности судить о вариациях его активности (8ап<ЗЬег§ М., .1оЬапззоп I., СЬпз1епзеп М., 2004; ЬипбЫапб М.8., 2005; СЬаззаЫап 8., СЬеиу М., Таиат В.Ы. е* а!., 2009). 42 |
ния активности конкретного фермента метаболизма результаты изучения* его гена методом полимеразной цепной реакции. Если у пациента обнаруживаются «мутантные» аллели, обуславливающие наличие изоферментов с измененной активностью; которые отвечают за метаболизм назначаемых ему лекарственных средств, у врача появляется возможность корригировать дозы.препаратов, избегая тем самым развития нежелательных побочных реакций или неэффективности фармакотерапии (Кукес В.Г., 2004; СагсИпег 8.3., В姧 ЕЛ, 2006; ЗоаппЫез С., 2008). Однако,* фармако генетическое типирование активности цитохрома Р450 является «косвенным». Он позволяет судить об активности конкретного изофемента у пациента лишь на основании известных литературных данных о влиянии обнаруженных аллей на скорость биотрансформации. При этом, не смотря на высокую прогностическую ценность данного метода, он не позволяет определить реальную активность изофермента у конкретного больного (Кукес В.Г., Грачев С.В., Сычев Д.А. и др., 2008). В подобной ситуации на помощь приходит метод фармакокинетического типирования прямой метод определения активности цитохрома Р450, основанный на( оценке фармакокинетики специфического «маркерного» субстрата изучаемого изофермента (Иаззаг А.Р., Но11епЬег§ Р.Р., 8сайпа ГА., 2009). При этом, можно воспользоваться определением концентрации «маркерного» субстрата и его метаболита в моче и плазме крови с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии, а также рассчитать «метаболический индекс», то есть отношение концентрации субстрата к концентрации его метаболита. Так, высокое значение концентрации «маркерного» субстрата и низкое значение концентрации его метаболита обеспечивают высокий «метаболический индекс» и говорят о снижении активности исследуемого фермента метаболизма. Пониженный «метаболический индекс» наоборот говорит о повышении активности исследуемого фермента (Кукес В.Г., Фисенко В.П., Стародубцев А.К. и др., 2001). Использование фармакокинетического типирования для 35 определения активности цитохрома Р450 с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяет с высокой степенью достоверности судить о вариациях его активности (Зап<1Ьег§ М., 1оЬапззоп I., СЬпЫепзеп М., 2004; ЬипёЫапс! М.8., 2005; СЬаззаЫап 8., СЬеЦу М., Та1*ат В.14. е* аР, 2009). Необходимо подчеркнуть важность обоих методов» исследования' активности цитохрома Р450 в клинической практике. Фармакогенетическое типирование за счет простоты получения материала для исследования-(требуется однократный забор небольшого количества'крови у пациента), относительной дешевизны исполнения и высокой прогностической ценности играет значимую роль в оптимизации фармакотерапии различных заболеваний. В тоже время, фармакокинетическое типирование позволяет устанавливать степень влияния межлекарственного взаимодействия и различных патологических состояний на активность системы биотрансформации в печени, что в конечном итоге, способствует снижению риска развития нежелательных побочных реакций и индивидуализации лечения конкретного пациента (Ьеуу К.Н. Т11ишгпе1 К.Е., Тга§ег XV.?. е1 а1., 2000). Особую роль в индивидуализации терапии сахарного диабета типа 2 играет исследование функциональной активности изофермента 2С9 из семейства 2С цитохромов Р450 локализованного в основном в печени (Ьарр1е Г., уоп ШсЫег О., Ргогпгп М.Р. е1 а!., 2003; ЯеШе А.Е., ^пез 1.Р., 2005). Он вовлечен в метаболизм более чем ста лекарственных средств, среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахароснижающие средства производные сульфонилмочевины (КлгсЬНетег .Р, ВгосктоЛег .Р, 2005). Производные сульфонилмочевины занимают особое место в терапии сахарного диабета типа 2. С середины пятидесятых годов и по сей день они успешно используются для терапии сахарного диабета типа 2 (Зилов А.В., 2007). В России такие произ |