|
Необходимо подчеркнуть важность обоих методов исследования активности цитохрома Р450 в клинической практике. Фармакогенетическое типирование за счет простоты получения материала для исследования (требуется однократный забор небольшого количества крови у пациента), относительной дешевизны исполнения и высокой прогностической ценности играет значимую роль в оптимизации фармакотерапии различных заболеваний. В тоже время, фармакокинетическое типирование позволяет устанавливать степень влияния межлекарственного взаимодействия и различных патологических состояний на активность системы биотрансформации в печени, что в конечном итоге, способствует снижению риска развития нежелательных побочных реакций и индивидуализации лечения конкретного пациента (Реуу Р.Н. ТЬшпте! К.Е., Тга^ег \У.Р. е1 а1., 2000). Особую роль в индивидуализации терапии пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени играет исследование функциональной активности изофермента 2С9 из семейства 2С цитохромов Р450 локализованного в основном в печени (Ьарр1е Р., уоп КлсЬ1ег О., Рготт М.Р. е1 а!., 2003; ЯеШе А.Е., .1опе$ РР., 2005). Он вовлечен в метаболизм более чем ста лекарственных средств,среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахароснижающие средства производные сульфонилмочевины (КлгсЬЬетег Р, ВгосктоПег 3., 2005). Из всех факторов риска особое значение имеют полипрагмазия и, частично связанное с ней, нарушение нормальной работы печени, в том числе системы биотрансформации лекарственных средств. Использование фармакокинетического типирования для точного определения уровня активности цитохрома Р450, вероятно, поможет предотвратить развитие нежелательных побочных реакций (Ргуе К.Р., 2004; Ыаззаг А.Р., Но11епЬег§ Р.Р., Зсабпа РА., 2009). В качестве «маркерного» субстрата для 43 |
8 Изофермент 2С9 цитохрома Р450 ответственен за биотрансформацию около сотни'различных лекарственных средств, среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахароснижающие средства производные сульфонилмочевины, (КлгсЬЬетег Л., ВгоскшоНег Л., 2005). Фармакотерапия.больных СД2 обычно представлена одновременным назначением большого числа лекарственных средств (учитывая терапию осложнений СД2 и сопутствующих заболеваний). Среди этих препаратов пациенты принимают как субстраты, так и индукторы и ингибиторы активности СУР2С9, что существенно влияет на результирующую емкость фермента биотрансформации. Отсутствие четкого контроля результатов межлекарственного взаимодействия на систему изоферментов цитохрома Р450 является одной из причин развития нежелательных побочных реакций. По данным фармакоэпидемиологических исследований, из всех нежелательных побочных реакций развивающихся, при применении лекарственных средств в целом, значима доля таких субстратов изофермента СУР2С9 как варфарин (8,2%) и гипогликемических средств (10,7%) (С1а$$еп И.С., Лазег Ь., Вибпйг И.З. е1 а!., 2010). Определение уровня активности изофермента СУР2С9 поможет оптимизировать как гипогликемическую терапию сахарного диабета типа 2 производными сульфонилмочевины, так и фармакотерапию сопутствующих заболеваний. Активность изофермента СУР2С9 может определяться при помощи фармакокинетического и фармакогенетического типироваиия. Использование генотипирования пациентов позволяет установить аллели генов, кодирующих изофермент СУР2С9 у конкретного паципента, а последующее фенотипирование показывает скорость биотрансформации, которую обеспечивает изофермент с известным генотипом (Кукес В.Г., 2009; ЬипёЫапб М.5., 2005). При этом, фенотипирование является прямым методом определения активности изоферментов цитохрома Р450, позво определения активности цитохрома Р450 с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии позволяет с высокой степенью достоверности судить о вариациях его активности (Зап<1Ьег§ М., 1оЬапззоп I., СЬпЫепзеп М., 2004; ЬипёЫапс! М.8., 2005; СЬаззаЫап 8., СЬеЦу М., Та1*ат В.14. е* аР, 2009). Необходимо подчеркнуть важность обоих методов» исследования' активности цитохрома Р450 в клинической практике. Фармакогенетическое типирование за счет простоты получения материала для исследования-(требуется однократный забор небольшого количества'крови у пациента), относительной дешевизны исполнения и высокой прогностической ценности играет значимую роль в оптимизации фармакотерапии различных заболеваний. В тоже время, фармакокинетическое типирование позволяет устанавливать степень влияния межлекарственного взаимодействия и различных патологических состояний на активность системы биотрансформации в печени, что в конечном итоге, способствует снижению риска развития нежелательных побочных реакций и индивидуализации лечения конкретного пациента (Ьеуу К.Н. Т11ишгпе1 К.Е., Тга§ег XV.?. е1 а1., 2000). Особую роль в индивидуализации терапии сахарного диабета типа 2 играет исследование функциональной активности изофермента 2С9 из семейства 2С цитохромов Р450 локализованного в основном в печени (Ьарр1е Г., уоп ШсЫег О., Ргогпгп М.Р. е1 а!., 2003; ЯеШе А.Е., ^пез 1.Р., 2005). Он вовлечен в метаболизм более чем ста лекарственных средств, среди которых непрямые антикоагулянты, нестероидные противовоспалительные средства, некоторые гиполипидемические средства, а также пероральные сахароснижающие средства производные сульфонилмочевины (КлгсЬНетег .Р, ВгосктоЛег .Р, 2005). Производные сульфонилмочевины занимают особое место в терапии сахарного диабета типа 2. С середины пятидесятых годов и по сей день они успешно используются для терапии сахарного диабета типа 2 (Зилов А.В., 2007). В России такие произ Н.С., 2007). От 1,4 до 10% процентов случаев развития гипогликемии на фоне приема производных сульфоиилмочевины заканчивается летальным исходом (НоЫеш А., Е§Ьег1з Е.Н., 2003). Среди факторов риска развития гипогликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 выделяют пол (мужской), возраст (лица старше 55 лет), повышенный уровень физической активности, сниженный уровень потребления углеводов, злоупотребление алкоголем, инфекционные процессы, нарушение функциипечени и почек, изменение режима гипогликемической терапии, полипрагмазия (Веп-Апн Н., №&асЬапс1гап Р., Мепс1е1зоп А. е1 а!., 1999; А1а§1акпзЬпап К., Мегеи Ь, 2010; Пп У.У., Нзи С.\У, ЗЬеи \У.Н. е( а!., 2010). Из всех факторов риска особое значение имеют полипрагмазия и, частично связанное с ней, нарушение нормальной работы печени, в том числе системы биотрансформации лекарственных средств. По данным НоЫет А. пациенты, находящиеся на терапии производными сульфонилмочевины, у которых хотя бы один раз регистрировался случай острой гипогликемиии, принимали в среднем 1±Ъ препарата (Но1з1ет А, Наттег С, На1т М. е1 а1., 2010)! Производные сульфоиилмочевины метаболизируются с участием изофермента СУР2С9 (КнсЬЬетег Е, ВгоскшбИег Л., Метеке I. е1 а1, 2002; №епн М., СазсогЫ I., Тйпт К.. е1 а!., 2002; 2Ьои 5.Р., 2Ьои 2к\У., Уап§ Ь.Р. е* ак, 2009). Снижение активности СУР2С9 за счет воздействия ингибиторов (триметоприм, метронидазол, флуконазол) и заболеваний печени (жировой гепатоз, цирроз) приводит замедлению биотрансформации производных сульфоиилмочевины и к увеличению их концентрации в плазме крови, что, в свою очередь, ведет к усилению их терапевтического эффекта и развитию гипогликемии (Оеог&е к, Миггау М., Ву(Ь К. е1 а1., 1995; Эопа1о М.Т., каЬох А., Лтёпег N. а1, 2006; Пгккопеп Т., НеПскПа Р., Ниирропеп Я. е1 ак, 2010). Использование фармакокинетического типирования для точного определения уровня активности цитохрома Р450, вероятно, поможет пре38 |