|
фармакокинетического типирования изофермента СУР2С9 могут использоваться такие лекарственные препараты как толбутамид (Ьее С.К., Р1ерег 5.А., Ргуе К.Р. е( а1.,2003), флубипрофен (Ьее С.К., Р1ерег ЕА., Ргуе К..Р. е1 а1., 2003), фенитоин (Сагасо У., Мизгка! М., \\'оос! АЛ., 2001), варфарин (Кип 1.8., ЫаРтз&ег А.Ы., Саесй^к А. е1 а1, 2001), диклофенак (Мопп 8., Ьопо( М.А., Ротег ЕМ. е! а!., 2001) и лозартан (СЬпз1епзеп М., Апбегззоп К., Е)а1ёп Р. е1 а!., 2003). Однако, идеальный «маркерный» субстрат должен быть максимально безопасен, прост и точен в использовании. С учетом возможности обнаружения пациентов с довольно низкой активностью изофермента СУР2С9 достаточно ограничено применение «маркерных» субстратов из групп непрямых антикоагулянтов противоэпилептических и пероральных сахароснижающих средств из-за возможности развития свойственных им опасных нежелательных побочных реакций (КШ Р.8., 8и*аи§Ьп А.В., Меуег М.С. е1 а1., 1999; Вгапбо1е$е К.., 8согс1о М.О., 8рша Е. е1 а1., 2001; Оа1у А.К., Кш§ В.Р., 2003). Флубипрофен и диклофенак в качестве субстратов для СУР2С9 уступают в чувствиительности и точности определения активности данного изофермента (8ЫташоЮ Е, 1е1п I., 11гае А. е1 а!., 2000; 1 .ее С.Р., Р1ерег 5.Л., Ргуе К.Р. еХ а1., 2003). Лозартан наиболее безопасен из всех вышеперечисленных субстратов, так как является пролекарством, то есть увеличение его концентрации в плазме крови из-за недостаточной скорости биотрансформации не приведет к развитию нежелательных побочных реакций. С другой стороны особенности метаболизма лозартана и чувствительность метода позволяют использовать его в субгерапевгических дозировках, гем самым так же повышая безопасность его применения (Кукес В.Г., 2006; Татак1 Т.,Ы1зЫуата А., Кппига 8 е1 а1., 1997). Кроме того, проба осуществляется путем исследования концентрации лозартана с и его метаболита ЕХР3174 через 8 часов после однократного перорального приема «маркерного» субстрата. Отсутствие любых парентеральных вмешательств, а также простота сбора 44 |
39 догвратить развитие нежелательных побочных реакций (Ргуе ЯЛ7., 2004; Ыаззаг А.Р., Но11епЬег§ Р.Р., $са(ша Л.А., 2009) и индивидуализировать фармакотерапию сахарного диабета 2 типа. В качестве «маркерного» субстрата для фармакокинетического типирования изофермента СУР2С9 могут использоваться такие лекарственные препараты как толбутамид (Ьее С.Я., Р1ерет РА., Ргуе Я.Р. е1 а!., 2003), флубипрофен (Рее С.Я., Р1ерег Л. А., Ргуе Я.Р. е1 а!., 2003), фенитоин (Сагасо У., Мизгка! М., \Уооб АЛ., 2001), варфарин (К1т Л.8., Кайа&ег А.М, ОаесНсЯ А. е1 а1, 2001), диклофенак (Могт 8., Ьопо1 М.А., Ротег Л.М. е1 а!., 2001) и лозартан (СИпз^епзеп М., Апбегззоп К., Ба1ёп Р. е1 а!., 2003). Однако, идеальный: «маркерный» субстрат должен быть максимально безопасен, прост и точен в использовании. С учетом возможности обнаружения пациентов с довольно низкой активностью изофермента СУР2С9 достаточно ограничено применение «маркерных» субстратов из групп непрямых антикоагулянтов противоэпилептических и пероральных сахароснижающих средств из-за возможности развития свойственных им опасных нежелательных побочных реакций (КлсМ Я.8., 81гаи§1ш А.В., Меуег М.С. е1 а1., 1999; Вгапбо1езе Я., Зсогс1о М.С., Зрта Е. е1 а1., 2001; Оа1у А.К., Кт^ В.Р., 2003). Флубипрофен и диклофенак в качестве субстратов для СУР2С9 уступают в чувствительности и точности определения активности данного изофермента (ЗЫтатоЮ Л., 1ет I., ТЛгае А. е1 а!., 2000; Ьее С.Я., Р^ерег Л.А., Ргуе Я.Р. е1 а!., 2003). Лозартан наиболее безопасен из всех вышеперечисленных субстратов, так как является пролекарством, то есть увеличение его концентрации в плазме крови из-за недостаточной скорости биотрансформации не приведет к развитию нежелательных побочных реакций. С другой стороны особенности метаболизма лозартана и чувствительность метода позволяют использовать его в субтерапевтических дозировках, тем самым также повышая безопасность его применения (Кукес В.Г., 2006; Татак'1 Т., 40 ХЙзЫуата А., Кпгшга1 8 е1 а1., 1997). Кроме того, проба осуществляется' путем исследования концентрации лозартана с и его метаболита ЕХР3174 через 8 часов после однократного перорального приема, «маркерного» субстрата. Отсутствие любых парентеральных вмешательств,, а также простота сбора, биологического материала, для-исследования; повышает комплаентность пациентов к данной процедуре и позволяет использовать, её рутинно (Уазаг IX, Рогз1ипс1-Вег§еп&геп С., ТуЬпп§ С. еТаК, 2002);. Данная методика достаточно; чувствительна к различным аллелям ОУР2С9; ВаЬао§1и М.О.\с соавт., (2004) показал возможность её использования для фенотипирования конкретных генотипов СУР2С9. Кроме того, проба с лозартаном обладает очень низкой интраиндивидуапьной вариабельностью. При проведении повторных исследований с интервалом в пол года у одних и тех же людей наблюдался очень маленький разброс значений метаболического отношения, что говорит её о высокой специфичности, точности и прогностической ценности (Уазаг IX, ПаЫМ;Ь., СЬп$1еп$еп М. ес а1, 2002). Таким образом лозартан можно назвать наиболее приемлемым «маркерным» субстратом для фенотипирования изофермента СУР2С9; Однако, нельзя забывать о влиянии «мутантных» аллелей генов кодирующих изофермент СУР2С9 на его активность. Известно, что носительство «мутантных» аллелей СУР2С9*2 (замена Аг§ на Суз в положении 144) и. СУР2С9*3 (замена Не на Ьеи в положении 359) связано со снижением скорости биотрансформации лекарственных препаратов, являющихся субстратами изофермента. СУР2С9. Причем ингибирующее влияние «мутантной» аллели СУР2С9*3 на метаболизм проявляется в большей степени, нежели аллели СУР2С9*2 (КеИзе А.Е., Натт§ К.Ь., Ва]ра1 М. а1, 1999; Тпее1тап-8ипс1Ьег§ М., Вобп§иег-Ап1опа С., 2005). В работах Мегш М. с соавторами (2002), 8Ьоп ХН. с соавторами (2002), \Уап§ Я. с соавторами (2005) показана важная роль «мутантного» аллеля СУР2С9*3 в ингибировании метаболизма таких пероральных сахаросии |