|
Высокий индекс липофильности у активного метаболита квинаприла квинаприлата по сравнению с эналаприлатом, рамиприлатом [92] и периндоприлатом. При этом квинаприлат подавляет активность АГ1Ф в плазме, легких, почках, сердце, не изменяя его активность в головном мозге и яичках [95, 134, 206]. Периндоприл (или его активная форма) проникает через гематоэнцефалический барьер, снижая активность АПФ в головном мозге [163]. иАПФ вызывают торможение превращения ангиотензина I в активный вазоконстрикторный ангиотензин И, ведут к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме [191] и высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон [222], Исключение эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума [164] и уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [95, 176, 184]. Терапия ингибиторами АПФ приводит к изменению баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ, и повышения уровня брадикинина. Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора окиси азота [214, 261] и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) [95,237]. Важное значение в действии ингибиторов АПФ имеет уменьшение продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калийнатриевого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции, что особенно выражено при солезависимой артериальной гипертонии [118]. Так как содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, можно предполагать, что эндотелий сосудов является основной точкой приложения ингибиторов АПФ [91]. Курсовая терапия |
Ингибирование АПФ имеет дозозависимый характер. В частности, периндоприл в дозе 2 мг на 80% ингибирует АПФ на пике действия и на 60%' через 24 часа. При увеличении дозы псриндоприла до 8 мг его ингибирующая способность возрастает соответственно до 95% и 75% [73]. Блокада выработки локального ангиотензина II может зависеть от степени проникновения препаратов в ткани ингибиторы АПФ, обладающие высокой липофильностью, легче проникают в ткани и подавляют активность АПФ. При исследовании действия ингибиторов АПФ в тканях легких, сердца, почек, надпочечников и в аорте было установлено, что спираприл, рамиприл и периндоприл превосходят эналаприл по способности снижать образование анг иотензина II в тканях этих органов [77]. Самый высокий индекс липофильности у активного метаболита квинаприла квинаприлата по сравнению с эналаприлатом, рамиприлатом [74] и периндоприлатом. При этом квинаприлат подавляет активность АПФ в плазме, легких, почках, сердце, не изменяя его активность в головном мозг е и яичках [77,110,170]. Другой ингибитор АПФ периндоприл (или его активная форма) проникает через гематоэнцефалический барьер, снижая активность АПФ в головном мозге [134]. Ингибиторы АПФ вызывают торможение превращения ангиотензина 1 в активный вазоконстрикторный ангиотензин II, ведут к уменьшению уровня ангиотензина II в плазме [160] и высвобождения норадреналина из пресинаптических окончаний симпатических нервных волокон [184]. Блокада эффектов ангиотензина II ограничивает высвобождение кальция из саркоплазматического ретикулума [164] и уменьшает вазоконстрикторную реакцию гладкомышечных клеток [77, 146, 153]. При лечении ингибиторами АПФ происходит изменение баланса вазоактивных соединений в пользу сосудорасширяющих биологически активных веществ, что достигается за счет ограничения активности кининазы, идентичной АПФ и повышения уровня брадикинина. Воздействие брадикинина на брадикининовые рецепторы сосудистого эндотелия способствует высвобождению эндотелийзависимого релаксирующего фактора окиси азота [177,217] и вазодилатирующих простагландинов (простагландин Е2, простациклин) [77, 198]. В механизме гипотензивного действия ингибиторов АПФ важное значение имеет уменьшение продукции и высвобождения альдостерона из надпочечников, что влияет на регуляцию калий-натрисвого обмена и содержание в организме жидкости. Данный эффект ингибиторов АПФ ведет к уменьшению накопления натрия в сосудистых гладкомышечных клетках и ограничению избыточной вазоконстрикции, что особенно выражено при солезависимой артериальной гипертонии [99]. Учитывая, что содержание АПФ в эндотелии сосудов намного превышает его количество в циркулирующей крови, можно предполагать, что эндотелий сосудов является основной точкой приложения ингибиторов АПФ [73]. Курсовая терапия препаратами этой группы вызывает структурные изменения артериальной стенки: уменьшение гипертрофии гладкомышечных клеток с ограничением количества избыточного коллагена [64]. Достоверно увеличивается просвет периферических артерий [43], обратному развитию подвергается гипертрофия мышечной оболочки артерий и артериол [63], что связано с торможением миграции и пролиферации гладкомышечных клеток [134,157], со снижением образования в эндотелии сосудов эндотелина, оказывающего влияние на продукцию фактора роста эндотелия [77, 175]. Ингибиторы АПФ уменьшают гипертрофию миокарда и корригируют соотношение миоцитов и коллагена в пользу миоцитов [184,201]. Сосудорасширяющее действие ингибиторов АПФ может проявляться в различных сосудистых бассейнах на уровне артериол, венул, сосудов микроциркуляции. Установлена возможность снижения сосудистого |