|
также этаноламин и фосфатную группу. Полагают, что Kdo может в будущем стать объектом направленного лекарственного воздействия. Липидный компонент ответственен за пирогенные свойства эндотоксина, и именно он вызывает образование в организме эндогенных пирогенов. Бактериальные пирогены сами непосредственно на центральные структуры аппарата терморегуляции не действуют, а, попадая в кровь, присоединяются к специфическому белку плазмы (ЛПС-связывающий белок) и, взаимодействуя с клетками, прежде всего с макрофагами, образуют эндогенные пирогены, которые представляют собой цитокины и являются конечными, адекватными раздражителями теплорегулирующих центров [136,163]. Источниками эндогенных пирогенов являются клетки крови (полиморфноядерные лейкоциты, моноциты), макрофаги костного мозга и селезенки, купферовские клетки печени, альвеолярные и перитонеальные макрофаги [479,159164,182,210]. Доказано, что комплекс ЛПС с белком взаимодействует с рецептором типа CD14 на мембране макрофагов. Установлено, что эндогенный пироген представляет собой термостабильный белок с молекулярной массой между 38000 и 12000 Д [181]. Эндопирогены это ИЛ-1, ФНОа, интерлейкины 6 и 8, интенферон-у, субстанция Р, эндотелины, макрофагальные воспалительные белки 1а и 1р [142,133,187, 202,209,212,233,243,246]. Анализ литературы убеждает в том, что критериям первого медиатора ЛР более всего удовлетворяет ИЛ-1 секреторный полипептид лейкоцитов и мононукпеарных фагоцитов. Он существует в виде двух структурных форм ИЛ-1а и ИЛ-ip. Последний при действии на фибробласты способен вызывать продукцию интерферона-р [196]. В свою очередь, доказано, что в зависимости от локализации ИЛ-1 может существовать в виде трех форм внутриклеточной, мембраносвязанной и секретируемой. Причем, уровень трансмембранного потенциала моноцитов, активно продуцирующих ИЛ, значительно возрастает в процессе культивирования. Существует представление о множественности механизмов, регулирующих образование 34 |
являются эндотоксины, растворимые антигены микробного происхождения, экзотоксины (например, токсин стрептококка группы А), вирусы, зимозан и другие полисахаридные вещества, создаваемые грибами, а также любые вещества и воздействия, повреждающие ткани и вызывающие воспаление (растительные лектины, алкалоиды, полинуклеотиды, комплексы антигенантитело и др.) [47,126,230]. По химической природе бактериальные пирогены представляют собой сложные ЛПС с молекулярной массой около одног о миллиона дальтон. Структура их включает О-специфическую часть (полисахарид), базальный (сердцевинный) полисахарид и липидный компонент (липид А). О-специфическое звено придает иммунологические характеристики О-антигенам. Основной полисахарид может состоять более чем из 5 сахаров и включает 2-кето-3-дезокси-0-манно-октулозо-октоновую кислоту (Kdo), практически нигде более в природе не встречающуюся, а также этаноламин и фосфатную группу. Полагают, что Kdo может в будущем стать объектом направленного лекарственного воздействия. Липидный компонент ответственен за пирогенные свойства эндотоксина, и именно он вызывает образование в организме эндогенных пирогенов. Бактериальные пирогены сами непосредственно на центральные структуры аппарата терморегуляции' не действуют, а, попадая в кровь, присоединяются к специфическому белку плазмы (ЛПС-связывающий белок) и, взаимодействуя с клетками, прежде всего с макрофагами, образуют эндогенные пирогены, которые представляют собой цитокины и являются конечными, адекватными раздражителями теплорегулирующих центров [126,147]. Источниками эндогенных пирогенов являются клетки крови (полиморфноядерныё лейкоциты, моноциты), макрофаги костного мозга и селезёнки, купферовские клетки печени, альвеолярные и перитонеальные макрофаги [47,119,‘143,148,165,188,]. Доказано, что комплекс ЛПС с белком взаимодействует' с рецептором типа СГ)Ы на мембране макрофагов. Установлено, что эндогенный пироген представляет собой термостабильный белок с молекулярной массой между 38000 и 12000 Д [164]. Эндопирогены 30 31 это ИЛ-1, ФНОа, интерлейкины 6 и 8, интенферон-у, субстанция Р, эндотелины, макрофагальные воспалительные белки 1а и ip [170,181,190,207,217]. Анализ литературы убеждает в том, что критериям первого медиатора ЛР более всего удовлетворяет ИЛ-1 секреторный полипептид лейкоцитов и мононуклеарных фагоцитов. Он существует в виде двух структурных форм ИЛ-1 а и ИЛ-ip. Последний при действии на фибробласты способен вызывать продукцию интерферона-р [177], В свою очередь, доказано, что в зависимости от • локализации ИЛ-1 может существовать в виде трех форм внутриклеточной, мембраносвязанной и секретируемой. Причем, уровень трансмембранного потенциала моноцитов, активно продуцирующих ИЛ, значительно возрастает в процессе культивирования [131]. Существует представление о множественности механизмов, регулирующих образование и освобождение ИЛ-1, действие которых проявляется как локально, так и на системном уровне. Процессы синтеза и секреции ИЛ-1 имеют свои характерные особенности^ Установлено, что образование этого цитокина связано ' с изменением метаболизма арахидоновой кислоты [190]. Использование ингибиторов липооксигеназы сопровождалось снижением продукции ИЛ-1. Безусловно, изучение механизмов, регулирующих процессы синтеза и инактивации эндогенных пирогенов в организме, путь, который откроет возможности управления ЛР. Доказано, что стимуляторами синтеза ИЛ-1 являются моноклональные антитела к 1а-антигенам моноцитов человека, компоненты комплемента СЗа и С5а, гранулоцитмакрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-а, ФНОа. Экспрессию антигенов на поверхности макрофагов и продукцию ИЛ-1 ингибируют ГКС. Эти гормоны снижают содержание и стабильность мРНК для ИЛ-1' в клетках периферической крови [68]. Обнаружено ингибирующее влияние мет-энкефалина на синтез ИЛ-1 в культуре мононуклеарных клеток периферической крови человека. Окситоцин и протеолитические ферменты также уменьшают интенсивность процессов . . . \ • • . . • • I ч« • • i t |