|
89 биологические мембраны. Высокие концентрации оксида азота не реализуют свой эффект через цГМФ, как физиологические [127,165]. Напротив, они действуют вместе с супероксид-анионом, выделяемым макрофагами, и образующийся при этом пероксинитрит, и двуокись азота, гидроксильный анион и др., оказывают сильное цитотоксическое воздействие. N0 нарушает функции митохондрий, тормозя активность ферментов, осуществляющих электронный транспорт, подавляет рибонуклеотидредуктазу (один из ключевых ферментов в процессе репликации ДНК), разрушает ДНК, расщепляет Feи Cu-содержащие белки с освобождением свободных л , л » ионов Fe" и Си“ [83,86,119,165]. Одновременно основным стимулом экспрессии индуцибельной NO-синтазы является активация свободнорадикальных процессов, которая в условиях гипоксии связана с усилением синтеза цитокинов, а также с угнетением активности антиоксидантных ферментов [95,165]. Свободные радикалы, цитокины (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6) активируют фактор транскрипции NF-kB, который является ключевым в экспрессии гена индуцибельной NO-синтазы [28,165]. Следовательно, повышение уровня ИЛ-6 в лимфе и крови крыс [144] вносит вклад в увеличение содержания NO при ПАФ-индуцированном субфебрилитете. Усиление образования активных форм кислорода сопряжено с цитотоксическим действием NO и его способностью инициировать апоптоз. В то же время он может проявлять и цитостатические свойства [179,224,226]. Известна способность молекулы N0 свободно проникать сквозь цитоплазматическую клеточную мембрану, независимо от мембранозависимых рецепторов, вызывать нитрозилирование и изменение активности металлосодержащих белков, а также включаться в образование АФК, способных повреждать мембрану [122]. Трансформация протекторных свойств N0 в цитотоксические может происходить при накоплении в организме большого количества молекул кислорода в триплетном состоянии и обусловливать развитие деструктивных процессов в тканях [50]. Следовательно, нитрит ион может являться фактором эндогенной |
90 процессов ПОЛ в лимфе и крови, которая необходима для репарации мембран и синтеза биологически активных вазоконстрикторов. Итак, значительное увеличение уровня МДА и гидроперекисей липидов в лимфе ГЛП при лихорадке, по нашему мнению, свидетельствует об активации дренажно-эвакуаторной и транспортной функций лимфатической системы по отношению к продуктам ПОЛ при этом патологическом процессе. Вместе с тем, циркуляция в лимфе и крови токсических продуктов ПОЛ, возможно, была бы еще более выраженной, если бы не активация АОС. Роль оксида азота в норме и патологии уже рассмотрена нами в главе 3. Повышение содержания NO в тканях и органах происходит при многих заболеваниях воспалительных, аутоиммунных, неврологических, онкологических и др. Полифункциональность оксида азота, как модулятора функций нервной, сердечно-сосудистой, иммунной, дыхательной и других систем организма, определяется его ролью в регуляции метаболических »■ процессов [25,82,85,86,116,120,127,150,169]. Рассматривая изменения в содержании газообразного химического медиатора N0 в биологических жидкостях при лихорадке, следует упомянуть, что установлена принципиальная роль его в образовании высокореактивных форм кислорода, обладающих нейротоксическими свойствами, в частности, пероксидного радикала, что может вызывать повреждение и гибель нейронов [84,150,193]. Так при фебрильных судорогах у крысят имели место активация ПОЛ и увеличение продукции NO [135]. Молекула оксида азота является свободным радикалом, что позволяет ей легко диффундировать в биологические мембраны. Высокие концентрации оксида азота не реализуют свой эффект через цГМФ, как физиологические [123,150]. Напротив, они действуют вместе с супероксид-анионом, выделяемым макрофагами, и образующийся при этом пероксинитрит, и двуокись азота, гидроксильный анион и др., оказывают сильное цитотоксическое воздействие. N0 нарушает функции митохондрий, тормозя активность ферментов, осуществляющих электронный транспорт, подавляет рибонуклеотидредук 91 тазу (один из ключевых ферментов в процессе репликации ДНК), разрушает ДНК, расщепляет Feи Cu-содержащие белки с освобождением свободных ионов Fe2^ и Си2+ [85,86,116,150]. Одновременно основным стимулом экспрессии iNOS является активация свободнорадикальных процессов, которая в условиях гипоксии связана с усилением синтеза цитокинов, а также с угнетением активности антиоксидантных ферментов [50,96,150]. Свободные радикалы, цитокины (ФНОа, ИЛ-1, ИЛ-6) активируют фактор транскрипции NF-kB, который является ключевым в экспрессии гена iNOS [150]. Усиление образования активных форм кислорода сопряжено с цитотоксическим действием NO и его способностью инициировать апоптоз. В то же время он может проявлять и цитостати чески е свойства [162,200,202,]. Известна способность молекулы N0 свободно проникать сквозь цитоплазматическую клеточную мембрану, независимо от мембранозависимых рецепторов, вызывать нитрозилирование и изменение активности металлосодержащих белков, а также включаться в образование АФК, способных повреждать мембрану [120]. Трансформация протекторных свойств N0 в цитотоксические может происходить при накоплении в организме большого количества молекул кислорода в триплетном состоянии и обусловливать развитие деструктивных процессов в тканях [51]. Следовательно, нитрит ион в высоких концентрациях, что имеет место в лимфе и крови при десятидневной ЛР, может являться фактором эндогенной интоксикации, играющим важную роль в течение и исходе лихорадки. С другой стороны, результатом избыточного синтеза N0 может быть усиление свободнорадикального окисления при этом патологическом процессе. Как мы уже отмечали ранее, усиление свободно-радикальных реакций в тканях уравновешивается активностью внутрии внеклеточных антиоксидантов, формируя определенный оптимальный уровень прои антиоксидантного равновесия [97]. АОС представляет собой совокупную иерархию защитных механизмов клеток, тканей, органов и функциональных систем, направленных на сохранение и поддержание гомеостаза организма. |