|
91 кислород необходим для инициации процессов ПОЛ и его дальнейшего протекания, ведущим принципом организации антиоксидантной защиты является снижение внутриклеточной концентрации кислорода. Внутриклеточные ферментативные ДОС, противодействующие окислительному стрессу и нейтрализующие АФК имеют определенную специализацию как в отношении конкретных радикалов и перекисей, так и локусов возникновения АФК [5,188,199,200,223]. К основным антиоксидантным ферментам относятся СОД, которая дисмутирует супероксидный анион-радикал 02~ до Н202, каталаза, завершающая процесс нейтрализации путем окисления Ы202 в воду, глутатион-зависимые пероксидазы и трансферазы, удаляющие органические перекиси. Ферментативные антиоксиданты характеризуются высокой специфичностью: а) действия, направленного против определенных форм активных кислородных метаболитов; б) клеточной и органной локализации; в) использования металлов в качестве катализаторов, к которым относятся медь, цинк, марганец, гемовое железо и селен. Как отмечено, СОД и каталаза катализируют последовательные этапы единого процесса и локализуются в клетках в местах максимальной окислительной опасности митохондриях, цитозоле, эндоплазматическом ретикулуме [47,56,200,251]. Активный центр фермента СОД содержит металлы с переменной валентностью. Наиболее распространенной формой СОД является Си,2п-СОД, содержащаяся в цитозоле клеток и межмембранном пространстве митохондрий [10,174,258]. Каждая из ее молекул содержит внутри цепи один дисульфидный мостик, одну свободную SH-группу и ацетилированную концевую аминокислоту, а так же по одному атому Си и Zn. Цинк, вероятно, оказывает стабилизирующее структуру действие, а медь непосредственно участвует в дисмутации [174]. Данный фермент локально защищает эндотелиоциты, выстилая его гликокаликс. При снижении активности фермента наблюдается связывание с эндотелием ксантиноксидазы одного из основных продуцентов активных кислородных |
92 Антиоксиданты это вещества, которые, присутствуя в малых количествах, сравнимых с таковыми окисляющегося субстрата, существенно тормозят или ингибируют окисление этого субстрата [8,50,96]. Антиоксидантный статус организма включает в себя подсистему ферментов (СОД, каталаза, глютатионпероксидаза), широкий спектр водо(глютатион, метионин, цистеин, гистидин, аскорбиновая кислота и др.) и жирорастворимых (токоферолы, убихиноны, ретиноиды, фенольные соединения, картиноиды) субстратов, а также соединений (например, молочная кислота), проявляющих при определенных условиях антиоксидантную активность. К числу систем быстрого повышения антиоксидантного потенциала тканей следует отнести нейрогормональные системы поддержания гомеостаза: симпатоадреналовую систему, систему опиоидных пептидов и гамма-аминомасляной кислоты, биогенные амины тирамин, триптамии, гистамин, серотонин, ацетилхолин; ГКС, эндорфины, энкефапины и др [30,72,96,107]. Поскольку молекулярный кислород необходим для инициации процессов ПОЛ и его дальнейшего протекания, ведущим принципом организации антиоксидантной защиты является снижение внутриклеточной концентрации кислорода. Внутриклеточные ферментативные АОС, противодействующие окислительному стрессу и нейтрализующие АФК имеют определенную специализацию как в отношении конкретных радикалов и перекисей, так и локусов возникновения АФК. К основным антиоксидантным ферментам относятся СОД, которая дисмутирует супероксидный анион-радикал 02~ до НгОгГ” каталаза, завершающая процесс нейтрализации путем окисления Н202 в воду, глутатион-зависимые иероксидазы и трансферазы, удаляющие органические перекиси. Ферментативные антиоксиданты характеризуются высокой специфичностью: а) действия, направленного против определенных форм активных кислородных метаболитов; б) клеточной и органной локализации; в) использования металлов в качестве катализаторов, к которым относятся медь, цинк, марганец, гемовое железо и селен. 93 Как отмечено, СОД и каталаза катализируют последовательные этапы единого процесса и локализуются в клетках в местах максимальной окислительной опасности митохондриях, цитозоле, эндоплазматическом ретикулуме [45,60]. Активный центр фермента СОД содержит металлы с переменной валентностью. Наиболее распространенной формой СОД является Cu,Zn-COfl, содержащаяся в цитозоле клеток и межмембранном пространстве митохондрий [8,158,228]. Каждая из ее молекул содержит внутри цепи один дисульфидный мостик, одну свободную SH-группу и ацетилированную концевую аминокислоту, а так же но одному атому Си и Zn. Цинк, вероятно, оказывает стабилизирующее структуру действие, а медь непосредственно участвует в дисмутации [158]. Данный фермент локально защищает эндотелиоциты, выстилая его гликокаликс. При снижении активности фермента наблюдается связывание с эндотелием ксантиноксидазы одного из основных продуцентов активных кислородных метаболитов у крыс [96]. В матрице митохондрий присутствует и дисмутирует радикалы О2"" Mn-СОД. Увеличение количества СЬ" стимулирует ее синтез [50]. Снижение активности СОД менее, чем на 50% от исходного уровня, создает условия для неконтролируемого увеличения концентрации супероксидных радикалов, что может привести к необратимым изменениям в клетках [158]. Кроме того, СОД предотвращает инактивацию NO активными кислородными метаболитами, способствуя избыточному его накоплению в лимфе и крови при лихорадке. Следует учитывать, что выделяют и цГМФ-зависимый путь активации антиоксидантных ферментов, в частности СОД. 11ри возрастании содержания оксида азота (наблюдается и в' лимфе и в крови и особенно выражено при десятикратном введении пирогенала) молекула NO связывается с цитозольной формой гуанилатциклазы с последующей наработкой цГМФ. Этот вторичный мессенджер за1гускает опосредованную протеиикиназой G активацию СОД [64], чем, вероятно, и обусловлено возрастание активности фермента в лимфе и крови при трехкратном введении пирогенала. В то же время, снижение |