|
17 Еще в 1986 г. Р.Ь. Ьис1тег и соавт. опубликовали данные о том, что ацетилхолин (АХ), вводимый иптракоронарно больным с подтвержденным атеросклеротическим поражением коронарных артерий, провоцирует вазоспастическую реакцию. Ранее в эксперименте на полоске, взятой из аорты кролика, было показано, что АХ вызывает ее релаксацшо только в том случае, если эндотелий не поврежден [49]. Многие исследования последних лет посвящены изменениям в системе эндотелина (ЭТ) как одному из центральных звеньев ЭД и перспективной мишени для терапевтического воздействия. Эндотелины семейство из четырех 21-аминокислотных изопептидов, из которых преобладающей изоформой является эндотелии-1 (ЭТ-1). Он синтезируется паракриино преимущественно в эндотелиоцитах, а также может выделяться аутокринно другими клетками (лейкоциты, макрофаги, ГМКС, кардиомиоциты). ЭТ-1 расценивается как наиболее сильный из известных соединений вазоконстрикторного действия, влияющий как на артериолярное, так и на венозное русло [136]. Продемонстрировано достоверное повышение уровня ЭТ-1 как в тканях, так и в плазме при атеросклерозе, эссенциальной артериальной гипертонии [66, 172]. Регуляция биосинтеза ЭТ осуществляется сложным комплексом взаимозависимых физико-химических и нейрогуморальных факторов. Так, гипоксия, гемодинамическая перегрузка, гиперхолестеринемия, а также вазоконстрикторы, факторы роста, тромбин, цитокины и молекулы адгезии индуцируют продукцию ЭТ. Ингибиторами синтеза ЭТ-1 являются N0, простациклин, предсердный натрийуретический пептид, эстрогены [66]. Выявлены два типа рецепторов к ЭТ: ЭТЛи ЭТв-рецепторы, для последних в настоящее время установлено существование двух подтипов. Э'ГАрецепторы обнаруживают преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, в том числе коронарных артерий и кардиомиоцитов, где они за счет активации фосфолипазы С приводят к высвобождению внутриклеточного кальция и |
17 Еще в 1986 г. Р.Ь. Ьис1шег и соавт. [157] опубликовали данные о том, что ацетилхолин (АХ), вводимый ингракоронарно больным с подтвержденным атеросклеротическим поражением коронарных артерий, провоцирует вазоспастическую реакцию. Ранее в эксперименте на полоске, взятой из аорты кролика, было показано, что АХ вызывает ее релаксацию только в том случае, если эндотелий не поврежден [44]. Нарушение вазодилатирующсй функции эндотелия у лиц с риском ИБС возникает очень рано еще до развития ангиографически определяемой атеросклеротической бляшки. Вероятность возникновения вазоконстрикции эликардиальных участков коронарных артерий повышается параллельно увеличению количества факторов риска [44]. Участие N0 в регуляции тонуса-эп и кардиальных сегментов коронарных артерий не вызывает сомнений, а противоречивость данных о влиянии ИОна тонус мелких резистивных артерий свидетельствует как минимум о меньшей его роли в обеспечении вазодилагации этих сосудов. Острая окклюзия коронарной артерии и последующее восстановление кровотока нарушают образование N0: Предполагается, что ишемия блокирует преобра& I » зование Ь-цизруллина в Ь-аргинин, снижая содержание последнего в эндотелиальных клетках. Ишемия миокарда также сочетается с увеличением синтеза эндотелийзависимого сосудосуживающего фактора. Показано, что содержание эндогелина в плазме крови в ранней стадии инфаркта миокарда увеличивается и.остается повышенным у больных с сохраняющейся ишемией миокарда:[44]. Многие исследования последних лет посвящены изменениям в системе эндотел и на (ЭТ) как одному из центральных звеньев ЭД и перспективной мишени для терапевтического воздействия. Эндотелины — семейство из четырех 21-аминокислотных изопептидов, из которых преобладающей изоформой является эндотелин-1 (ЭТ-1). Он синтезируется паракринно преимущественно в эндотелиоцитах, а также может выделяться аутокринно другими клетками (лейкоциты, макрофаги, ГМКС, кардиомиоциты). ЭТ-1 расценивается как наиболее сильный из известных соединений 18 вазоконсгрикторного действия, влияющий как на артсриолярное, так и на венозное русло [119]. Продемонстрировано достоверное повышение уровня ЭТ-1 как в тканях, так и в плазме при атеросклерозе, эссенциалыюй артериальной гипертонии [56, 149]. Предшественником биологически активных эндотелинов является препроэндотелин, который под действием протеаз превращается биологически малоактивный промежуточный полипептид проэндотелин, или большой эндотелии (Ы§-ЕТ). Далее под действием нескольких изоформ эндотелии превращающих ферментов синтезируются другие изоформы эндотелинов [149]. Регуляция биосинтеза ЭТ осуществляется сложным комплексом' взаимозависимых физико-химических и нейрогуморальных факторов. Так, гипоксия, гемодинамическая перегрузка, изменение рН, гиперхолестеринемия, а также вазоконстрикторы, факторы роста, тромбин, цитокины и молекулы адгезии индуцируют продукцию ЭТ, в том числе и за счет экспрессии мРНК эндотелинпревращающего фермента. Ингибиторами синтеза ЭТ-1 являются N0, простациклин, предсердный натрийуретический пептид, эстрогены [56]. Связывание ЭТ-1 с соответствующим рецептором запускает каскад реакций, ответ на которые формируется непосредственно или в сопряжении с высвобождением «вторичных» вазоактивных субстанций, факторов роста и цитокинов. Наличием различных трансдукторных и эффекторных механизмов и особенностями локализации рецепторов в органах и тканях могут быть объяснены многообразие функций ЭТ-1 и вариабельность его эффектов. Выявлены два типа рецепторов к ЭТ: ЭТЛи ЭТв-рецепторы, для последних в настоящее время установлено существование двух подтипов. ЭТЛрецепторы обнаруживают преимущественно в гладкой мускулатуре сосудов, в том числе коронарных артерий и кардиомиоцитов, где они за счет активации фосфолипазы С приводят к высвобождению внутриклеточного кальция и опосредуют вазоконстрикторный эффект. За счет действия на ЭТЛ-рецепторы происходит также и торможение синтеза N0 в сосудах и ингибирование экспрес |