|
18 опосредуют вазоконстрикторный эффект. За счет действия на ЭТд-рецепторы происходит также и торможение синтеза N0 в сосудах и ингибирование экспрессии индуцибельной МО-синтазы [178]. Доказано, что ЭТ-1 стимулирует продукцию и потенцирует действие цитокинов и различных факторов роста (например, эндотелиального фактора роста, основного фактора роста фибробластов), усиливает образование экстрацеллюлярного матриксного протеина и фибронектина, коллагенообразование, пролиферацию кардиомиоцитов и ГМКС [136, 172]. Более того, предполагают, что пролиферативный и ряд гемодинамических эффектов РА АС могут быть опосредованы за счет участия ЭТ [192]. Активация эндотелиальных ЭТВрецепторов сопряжена с высвобождением из эндотелия вазорелаксантов — N0, простациклина, адреномедуллина и предсердного натрийуретического пептида. За счет ЭТв-рецепторов осуществляется апоптозосупрсссивное действие и возможность обратной регуляции процесса биосинтеза ЭТ-1. ЭТ„-рецепторы отвечают за легочный клиренс циркулирующего ЭТ-1 и обратный захват ЭТ-1 эндотелиальными клетками. Эти эффекты осуществляются преимущественно за счет рецепторов 1го подтипа, обнаруживаемых в сосудистом эндотелии, в то время как присутствующие в гладкой мускулатуре рецепторы 2-го подтипа опосредуют вазоконстрикторный эффект [136]. Известно, что ЭТ-1, активируя продукцию факторов роста, способствует пролиферации неоинтимы и формированию рестенозов после ангиопластики [57]. Несмотря на большое количество работ, посвященных исследованию механизмов действия ЭТ-1, его роль в патогенезе АГ у больных подагрой недостаточно изучена, данные проводимых исследований разноречивы, отсутствуют сведения об активности ЭТ-1 при сочетании АГ с подагрой, что свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения роли ЭТ-1 в прогрессировании ЭД. |
19 сии иидуцибельной Ж)-синтазы [151]. Кроме того, доказано прокоагулянтное и проагрегантное действие ЭТ. Митогенную функцию ЭТ-1 реализует другой путь индуцированных вторичных мессенджеров с участием тирозинкиназы и О-белка ЭТл-рецептора. Доказано, что ЭТ-1 стимулирует продукцию и потенцирует действие цитокинов и различных факторов роста (например, эндотелиального фактора роста, основного фактора роста фибробластов), усиливает образование экстрацеллюлярного матриксного протеина и фибронектина, коллагенообразован ие, пролиферацию кардиомиоцитов и ГМКС [119, 149]. Более того, предполагают, что пролиферативный и ряд гемодинамических эффектов РААС могут быть опосредованы за счет участия ЭТ [164]. Активация эндотелиальных ЭТ„рецепторов сопряжена с высвобождением из эндотелия вазорелаксантов — N0, простациклина, адреномедуллина и предсердного натрийуретического пептида. За счет ЭТп-рецепторов осуществляется апоптозосупрессивное действие и возможность обратной регуляции процесса биосинтеза*ЭТ-1. ЭТ„-рецепторы отвечают за легочный клиренс циркулирующего ЭТ-1 и обратный захват ЭТ-1 эндотелиальными клетками. Эти эффекты осуществляются преимущественно за счет рецепторов 1-го подтипа, обнаруживаемых в сосудистом эндотелии, в то время как присутствующие в гладкой мускулатуре рецепторы 2-го подтипа опосредуют вазоконстрикторный эффект [119]. В настоящее время доказано, что повышенный уровень ЭТ-1 и его предшественника Ы§-ЕТ ассоциирован с большей выраженностью клинических симптомов ХСН, низкой толерантностью к физической нагрузке, высоким конечным диастолическим объемом левого желудочка и сосудистой резистентностью, наблюдается также достоверная отрицательная корреляция его концентрации с фракцией выброса левого желудочка, сердечным выбросом, ударным объемом [56, 125, 166]. Гемодинамические эффекты ЭТ неоднозначны. Так, ЭТ-1 оказывает положительное инотропнос действие на нормальный миокард и на ранних стадиях хронической сердечной недостаточности (ХСН), блокада ЭТд-рецепторов в 20 этой ситуации, напротив, ухудшает его сократимость [127]. Таким образом, на ранних стадиях ХСН активация эндотелиновых механизмов, возможно, дает компенсаторный краткосрочный эффект, направленный на поддержание функции сердца. Однако при дальнейшем развитии ХСН повышение эндогенного уровня ЭТ-1 вызывает артериальную вазоконстрикцию, способствует гипертрофии миокарда и сосудистой стенки, замедляет расслабление левого желудочка, приводя к ухудшению систолической и диастолической функции миокарда и оказывая отрицательное инотропное действие [126]. Повышение уровня ЭТ-1 в системной венозной крови коррелирует с тяжестью апгинальной атаки и предшествующим анамнезом пациента [118]. Исследования, проведенные у больных с патологией сердца, показали, что уровень ЭТ-1 и его предшественников в большей степени коррелирует с измененными показателями гемодинамики, чем с величинами тромбоксана, простагландина Р, ФНО-а [17, 136]. Особый интерес представляют данные о гиперэкспрессии ЭТ-1 в-коронарных сосудах даже после ангиопластики, так как известно, что ЭТ, активируя продукцию факторов роста, способствует пролиферации неоинтимы и формированию рестенозов [48]. Несмотря на большое количество работ, посвященных исследованию механизмов действия ЭТ-1, его роль в патогенезе ИБС недостаточно изучена, данные проводимых исследований разноречивы, отсутствуют сведения об активности ЭТ-1 при сочетании ИБС с подагрой, что свидетельствует о целесообразности дальнейшего изучения роли ЭТ-1 в прогрессировании ЭД. Существенное значение в развитии ЭД придается ренин-ангиотензинальдостероновой системе (РААС), так как АН, действуя на АТгрецепторы, вызывает вазоконстрикцию, клеточную пролиферацию в том числе кардиоваскулярных гладкомышечных клеток, что приводит к ремоделированию сосудистой стенки, гипертрофии миокарда, и усиливает адгезию тромбоцитов и макрофагов [130]. Функции ЛТ2-рецепторов во многом противоположны. Они способст} * |