|
31 руют большое количество ФНО-а. Зрелые же макрофаги, напротив, активно фагоцитируя кристаллы МУН, теряют способность синтезировать ФНО-а . На примере острого подагрического воспаления т уйго было показано, что макрофаги человека, полученные путем дифференцировки от 3 до 5 дней из моноцитов периферической крови в присутствии аутологичной сыворотки, не секретировали ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и другие факторы, способные вызвать экспрессию эндотелиального Е-селектипа или вторичное привлечение нейтрофилов в очаге воспаления . Более того, имеются данные об индукции кристаллами МУН синтеза ряда антивоспапительных медиаторов: ИЛ-10, рецепторного антагониста ИЛ-1, ТРФ-($ [62]. Полагают, что ТРБ-рь обнаруживаемый в синовиальной жидкости у пациентов с подагрическим артритом, является ключевым гуморальным медиатором, подавляющим развитие микрокристаллического воспаления [199]. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что 1П упго моноциты, дифференцировавшиеся в макрофаги, теряют способность синтезировать провоспалительныс цитокины в ответ на кристаллы МУН, начиная активно продуцировать ТРФ-р, [62]. Приобретение нсвоспалителыюго фенотипа коррелировало также с экспрессией маркеров макрофагов ЯР07, СО 16, С064 и СО 163 , но не с экспрессией маркеров дендритных клеток (СО!а, СОЗЗ, С083), маркеров активации (СО 11Ь, НЬА ОК) или скавенжер-рецепторов для оЛПНП (СОЗб, С068). Примечательно, что фагоцитоз макрофагами подвергнутых апоптозу нейтрофилов, в котором участвует СОЗб, не сопровождался синтезом провоспалительных цитокинов. Напротив, свежевыделеиные моноциты того же донора, поглотившие кристаллы МУН, секретировали противовоспалительные цитокины, вызывали экспрессию Е-селектина и запускали адгезию нейтрофилов на эндотелиальных клетках умбиликальной вены человека. Полученные данные позволяют предположить, что процесс дифференцировки макрофагов может разорвать воспалительный цикл, запущенный кристаллами уратов, предотвратить син |
33 др. Мембраносвязанные и растворимые молекулы клеточной адгезии регулируют миграцию лейкоцитов из кровотока через эндотелий в зону тканевого повреждения. Этот процесс является достаточно сложным, многоэтапным и включает в себя роллинг лейкоцитов на поверхности эндотелия с участием ЕЕ-, Р-селектинов (первый этап), более тесный контакт клеток при участии интегринов (второй этап), прочную адгезию на эндотелии с вовлечением интегринов и иммуноглобулинов (третий этап) и их перемещение в ткани (четвертый этап) [39]. Возможность использования зГСАМ-1 как прогностического критерия развития атеросклероза подтверждена в многоцентровом исследовании АКЛС [104]. У пациентов со стабильной стенокардией увеличенный уровень зУСАМ-1 и з!САМ-1 также ассоциировался с повышенным риском сердечнососудистых осложнений [123]. В целом, результаты исследований показывают значимую роль иммуновоспалительных механизмов в формировании различных вариантов ИБО. Следует отметить, что при подагре хронический воспалительный'процесс является ключевым моментом в развит ии ЭД, имеющей значение в формировании атеросклероза [67]. Обнаружена связь между увеличением уровня МК и содержанием циркулирующих маркеров хронического воспаления (ФНО-а, 1САМ-1. ИЛ-6 и др.) [77]. Уникальность подагрического воспаления обусловлена взаимодействием кристаллов моноурата натрия (МУН) с моноцитами, что приводит к синтезу ИЛ-1, ИЛ-6, ИЛ-8, ФНО-а, простагландина.Е2, циклооксигеназы-2 [5, 50]. П.Я. Уа§шк и соавт. (2000) впервые выявили связь между степенью дифференцировки макрофагов и балансом воспалительных/противовоспалительных механизмов. Было установлено, что моноцигы/макрофаги, находящиеся в промежуточной фазе созревания, при стимуляции кристаллами МУН синтезируют большое количество ФНО-а. Зрелые же макрофаги, напротив, активно фагоцитируя кристаллы МУН, теряют способность синтезировать ФНО-а [154]. На примере острого подагрического воспаления т уйго было показано, что макро 34 фаги человека, полученные путем дифференцировки от 3 до 5 дней из моноцитов периферической крови в присутствии аутологичной сыворотки, не секретировали ФНО-а, ИЛ-1, ИЛ-6 и другие факторы, вызывающие экспрессию эндотелиального Е-селектина или вторичное привлечение нейтрофилов в очаге воспаления [177]. Имеются данные об индукции кристаллами МУН синтеза ряда антивоспалительных медиаторов, в том числе и ТРФ-р [91, 150]. Полагают, что ТРФ-р синовиальной жидкости у пациентов с подагричесюш артритом, является ключевым гуморальным медиатором, подавляющим развитие микрокристаллического воспаления' [150]. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что ш уйго моноциты, дифференцировавшиеся в макрофаги, теряют способность.синтезировать провоспалителыше цитокины в ответ на.кристаллы МУН, начиная активно продуцировать ТРФ-р [50]. Тофусную подагру можно представить как ответ организма на внедрение кристаллов в ткани. Тофусы образуются как вслед за первоначальной • острой воспалительной реакцией, так и в отсутствии воспаления [144]. Образование тофуса динамический процесс, характеризующийся низким рекрутированиемнейтрофилов, но выраженной провоспалительной активностью. Об этом, в частности, свидетельствует гиперэкспрессия ФНО-а в тканях тофуса [50,* 112]: Таким образом, изучение подагры на современном этапе не ограничивается рассмотрением заболевания лишь в связи с ГУ и простым осаждением кристаллов в тканях. Хронический воспалительный процесс и эндотелиальная дисфункция.при подагре и атеросклерозе взаимообусловлены. По данным М.С. Елисеева и соавт. (2006) ранний дебют подагры ассоциируется с наиболее ранним развитием АГ у больных, причем АГ была диагностирована у 65% из обследованных больных подагрой моложе 35 лет [26]. Отдельно следует отметить значимость для больных подагрой ожирения. Большое значение придается и возможности влияния на обменные процессы самой жировой ткани. При ожирении увеличивается продукция гормона жировой ткани лептина. С гиперлептинемией ассоциируется и высокий уровень |