|
33 ТФР-0! играет важную роль в регуляции продукции матрикса и клеточной пролиферации. Важная роль ТФР-р, в расширении матрикса продемонстрирована при гломерулонефрите человека. Наиболее выраженная экспрессия данного цитокина выявлялась в фиброзных полулуниях и областях интерстициального склероза. Цитокиновые цепи взаимодействуют с другими медиаторами почечного повреждения. Обнаружено, что АТ II т утуо индуцирует экспрессию данного цитокина, приводя к клеточной пролиферации и продукции матрикса. Этот эффект значительно подавлялся введением ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов к ЛТ II (БРА). Молекулы семейства ТФР-р, секретируются в виде неактивного комплекса с пептидом ТАР, который является производным Ы-концсвого участка продукта гена ТФР-р. Внеклеточная активация этого комплекса решающий шаг рефляции функций ТФР-р !п у!уо. Цитокиновая активация клеток эндотелия повышает синтез ТФР-р и активирует латентный ТФР-р [14, 41, 156]. ГФР-РI был впервые описан как фактор, деактивирующий макрофаги. Он обладает сильным противовоспалительным действием на клетки сосудов. ТФР-Р в некоторой степени регулирует цитокин индуцированную экспрессию ИЛ-1 или ФНО-а, но не у-интерфероном. Более того, ТФР-Р) ингибирует выработку ИЛ-8, ФНО-а активированными клетками эндотелия, а также ингибирует ИЛ-8-зависимую миграцию нейтрофилов через активированный эндотелиальный слой. ТФР-р препятствует нарушению вазодилатации, вызванном}' ФНО-а [185, 216]. Он может действовать как паракринный противовоспалительный фактор: клетки экспрессируют ТФР-р, в активной форме как ингибитор продукции воспалительных цитокинов иммигрировавшими макрофагами [111]. Такое взаимодействие между клетками сосудов и макрофагами может играть важную роль при восстановлении после воспалительных процессов. Присутствие эндогенного ТФР-р, препятствует воспалению в сосудистой стенке [119]. Известно, что цитокины стимулируют синтез тубулярными клетками хемокинов, таких как МСР-1 (макрофагальный хемотаксический протеин-1). В свою очередь эти факторы вызывают развитие и распространение в интерстиции воспа |
42 циального склероза. Цитокиновые цепи взаимодействуют с другими медиаторами почечного повреждения. Обнаружено, что АТ II т у1уо индуцирует экспрессию данного цитокина, приводя к клеточной пролиферации и продукции матрикса. Этот эффект значительно подавлялся введением ингибиторов ангиотензинпревращаюшего фермента (ИАПФ) или блокаторов рецепторов к АТ II (БРА). Молекулы семейства ТФР-р секретируются в виде неактивного комплекса с пептидом ЬАР, который является производным И-концевого участка продукта гена ТФР-р. Внеклеточная активация этого комплекса решающий шаг регуляции функций ТФР-Р т у&о. Цитокиновая активация клеток эндотелия повышает синтез ТФР-р! и активирует латентный ТФР-Р [13, 41, 199, 261]. ТФР-Р был впервые описан как фактор, деактивирующий макрофаги. Он обладает сильным противовоспалительным действием на клетки сосудов. ТФР-р в некоторой степени регулирует цитокин индуцированную экспрессию ИЛ-1 или ФНОа, но нс у-иитерфероном. Более того, ТФР-р ингибирует выработку ИЛ-8 ФНОа активированными клетками эндотелия, а также ингибирует ИЛ-8-зависимую миграцию нейтрофилов через активированный эндотелиальный слой. ТФР-Р препятствует нарушению вазодилатации, вызванному ФНОа [237, 269]. Он может действовать как паракринный противовоспалительный фактор: клетки экспрессируют ТФР-Р в активной форме как ингибитор продукции воспалительных цитокинов иммигрировавшими макрофагами [135, 137]. Такое взаимодействие между клетками сосудов и макрофагами может играть важную роль при восстановлении после воспалительных процессов. Присутствие эндогенного ТФР-р препятствует воспалению в сосудистой стенке [145]. Представление о ведущей роли нарушений регуляции фиброгенеза в прогрессировании почечных заболеваний во многом объясняет гипотезу о важности гемодинамических факторов в гипертрофии клубочков. Хотя АТ II более известен как фактор, влияющий на сосудистый тонус, в настоящее время выяснено, что он является важным трофическим фактором для пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток почечных клубочков [277]. Недавно установлено, что АТ II индуцирует синтез ТФР[3, ТцФР гладкомышечными клетоками сосудов. Гемодинамические последствия гломерулярной гипертрофии, вызванной потерей почечной массы, тесно переплетаются с механизмами продолжающегося в почках воспаления и фиброза через взаимодействие А']' II, ТФР-р и других факторов роста. Постоянная черта протеи нурических форм нефрита наличие одновременно с клубочковым и тубулоинтерстициального воспаления. В последние годы установлено, что выраженная и длительная протеинурия действует на интерстиций почки как внутренний токсин, так как реабсорбция профильтрованных белков активирует эпителий проксимальных канальцев [Кетиха С. е1 а!., 1997]. Эпителиальные клетки почечных канальцев, активно участвуя в клубочковом и тубулоинтерстициальном повреждении, играют центральную роль в прогрессировании почечного процесса. Установлены две причины, вовлекающие эти клетки в прогрессирование гломерулярных заболеваний. Прежде всего цитокины, продуцируемые клетками, инфильтрирующими почечные клубочки, могут в области рукоятки диффундировать в тубулоинтерстициальное пространство, где стимулируют синтез тубулярными клетками хемокинов, таких как МСР-1 (макрофагальный хемотаксический протеин-1). В свою очередь эти факторы вызывают развитие и распространение в интерстиции воспалительного инфильтрата [1лт Н. У. е1 а!., 1991]. Вторая причина связана с действием стойкой протеинурии на проксимальные тубулярные клетки [Вийоп С., Наш К. К. С.,1996]. Акт ивация тубулярных клеток в ответ на белковую перегрузку приводит к стимуляции генов воспалительных и вазоактивных веществ, таких как провоспалительные цитокины, МСР-1 и эндогелины. Эти вещества, синтезируемые в большом количестве, секретируются через базальные отделы •гу'булярных клеток и, привлекая другие воспалительные клетки, способствуют воспатительной интерстициальной реакции, которая при большинстве форм 43 136 вовоспалительным действием на клетки сосудов. ТФР-рт в некоторой степени регулирует цитокии-индуцированную экспрессию Е-селсктина и молекул адгезии (УСАМ-1) в эндотелиальных и гладкомышечных клетках. ТФР-Р, значительно снижает экспрессию МСР1, стимулируемую ИЛ-1 или ФНОа. Более того, ТФР-Р1 ингибирует выработку ИЛ-8 ФНОа-активированными клетками эндотелия, а также ингибирует ИЛ-8-зависимую миграцию нейтрофилов через активированный эндотелиальный слой [199]. ТФР-Р1 препятствует нарушению вазодилатации, вызванному ФНОа. ТФР-р! может действовать как паракринный противовоспалительный фактор: клетки экспрессируют ТФР-Р в активной форме как ингибитор продукции воспалительных цитокинов иммигрировавшими макрофагами. Такое взаимодействие между клетками и макрофагами может играть важную роль при восстановлении после воспалительных процессов [94]. Кроме того, ТФР-р] известен как важный профиброгенный фактор [93], и повышение его содержания в сыворотке крови у больных ХГН, с одной стороны, может являться компенсаторной реакцией, направленной на ограничение воспаления, а с другой стороны свидетельствовать о прогрессировании склеротических процессов в почках. Гиперпродукция ТФР-Р,, установленная нами у больных ХГН с длительным гипертензивным анамнезом, вероятно, связана с двумя вышеперечисленными механизмами. Полученные данные обосновали целесообразность использования методов лечения, обладающих корригирующим влиянием на иммунные механизмы и эндотелиальную дисфункцию у больных гипертонической формой ХГН. Перспективными являются исследования по изучению противовоспалительных эффектов, и сравнительной оценке влияния основных групп антигипертензивных препаратов, используемых в качестве патогенетической терапии данного варианта ХГН, что будет способствовать оп гимиза |