|
34 лительного инфильтрата. Вторая причина связана с действием стойкой протеинурии на проксимальные тубулярные клетки. Активация тубулярных клеток в ответ на белковую перегрузку приводит к стимуляции генов воспалительных и вазоактивных веществ, таких как провоспалительные цитокины, МСР-1 и эндотелины. Эти вещества, синтезируемые в большом количестве, секретируются через базальные отделы тубулярных клеток и, привлекая другие воспалительные клетки, способствуют воспалительной интерстициальной реакции, которая при подагрической нефропатии часто предшествует развитию нефросклероза. Большое число гормональных медиаторов и фиброгенных цитокинов вырабатывается клетками канальцев и играет важную роль в прогрессировании почечного повреждения при подагре. Эти медиаторы включают в себя А'Г II, эндотелии, оксид азота, ТФР-(3Ь ТцФР, оФРФ и остеопонтин . В последних экспериментальных исследованиях обнаружен еще один путь, способствующий развитию интерстициального фиброза, а именно трансформация тубулярных эпителиальных клеток в миофибробласты под дозозависимым воздействием ТФР-(3Ь индуцированного АТ II [142, 225, 227]. Наряду с известными гемодинамическими свойствами АТ II, в последнее время обнаружены новые данные, позволяющие относиться к нему как к многофункциональному цитокиноподобному фактору, вовлеченному в процессы воспаления. Он регулирует синтез множества провоспалительных цитокинов как в почечном эпителии, так и в мононуклеарах крови [132, 182, 205]. Повышение уровня А'Г II наряду с формированием АТ при подагре приводит к тубулоинтерстициальной макрофагальной и лимфоцитарной инфильтрации, что наблюдали как при АТ II индуцированной гипертензии, так и при АТ, вызванной попеременным клиппированием сосудов обеих почек [181]. В результате проведенных экспериментов установлено, что стимуляция культур клеток крови человека т \лгго рекомбинантным препаратом АТ II человека (подобно липополисахариду клеточной стенки бактерий (ЛПС) дозозависимым образом стимулирует продукцию цитокинов провоспалительяого ряда: ИЛ-8, ИЛ-1(3, ФНО-а, и вызывает дозозависимое увеличение выработки эндогенного ИЛ-1Ка противовоспалительного фактора, антагониста рецептора ИЛ-1 (3 [84]. |
выяснено, что он является важным трофическим фактором для пролиферации гладкомышечных клеток сосудов и близких к ним мезангиальных клеток почечных клубочков [277]. Недавно установлено, что АТ II индуцирует синтез ТФР[3, ТцФР гладкомышечными клетоками сосудов. Гемодинамические последствия гломерулярной гипертрофии, вызванной потерей почечной массы, тесно переплетаются с механизмами продолжающегося в почках воспаления и фиброза через взаимодействие А']' II, ТФР-р и других факторов роста. Постоянная черта протеи нурических форм нефрита наличие одновременно с клубочковым и тубулоинтерстициального воспаления. В последние годы установлено, что выраженная и длительная протеинурия действует на интерстиций почки как внутренний токсин, так как реабсорбция профильтрованных белков активирует эпителий проксимальных канальцев [Кетиха С. е1 а!., 1997]. Эпителиальные клетки почечных канальцев, активно участвуя в клубочковом и тубулоинтерстициальном повреждении, играют центральную роль в прогрессировании почечного процесса. Установлены две причины, вовлекающие эти клетки в прогрессирование гломерулярных заболеваний. Прежде всего цитокины, продуцируемые клетками, инфильтрирующими почечные клубочки, могут в области рукоятки диффундировать в тубулоинтерстициальное пространство, где стимулируют синтез тубулярными клетками хемокинов, таких как МСР-1 (макрофагальный хемотаксический протеин-1). В свою очередь эти факторы вызывают развитие и распространение в интерстиции воспалительного инфильтрата [1лт Н. У. е1 а!., 1991]. Вторая причина связана с действием стойкой протеинурии на проксимальные тубулярные клетки [Вийоп С., Наш К. К. С.,1996]. Акт ивация тубулярных клеток в ответ на белковую перегрузку приводит к стимуляции генов воспалительных и вазоактивных веществ, таких как провоспалительные цитокины, МСР-1 и эндогелины. Эти вещества, синтезируемые в большом количестве, секретируются через базальные отделы •гу'булярных клеток и, привлекая другие воспалительные клетки, способствуют воспатительной интерстициальной реакции, которая при большинстве форм 43 44 гломерулонефрита часто предшествует развитию нефросклероза [Кетигл О. е1 а!., 1997]. Большое число гормональных медиаторов и фиброгенных цитокинов вырабатывается клетками канальцев и играет важную роль в прогрессировании почечного повреждения. Эти медиаторы включают в себя АТ II, эндотелии, оксид азота, ТФР-(3, ТцФР, оФРФ и остеопонтин Ас1с1у А.А., 1996]. В последних экспериментальных исследованиях обнаружен еще один пуп>, способствующий развитию интерстициального фиброза, а именно трансформация тубулярных эпителиальных клеток в миофибробласты под дозозависимым воздействием ТФР-(3, индуцированного АТ II [180, 276, 277]. Наряду с известными гемодинамическими свойствами АТ II, в последнее время обнаружены новые данные, позволяющие относиться к нему как к многофункциональному цитокиноподобному фактору, вовлеченному в процессы воспаления. Он регулирует синтез множества провосналигелъных цитокинов как в почечном эпителии, так и в мононуклеарах крови [167,233,257]. 11овышение уровня АТ II приводит к тубулоинтерстициальной макрофагальной и лимфоцитарной инфильтрации, что наблюдали как при АТ II индуцированной гипертензии, так и при АГ, вызванной попеременным клиппированием сосудов обеих почек [230]. В результате проведенных экспериментов установлено, что стимуляция культур клеток крови человека т уйго рекомбинантным препаратом АТ II человека (подобно липополисахариду клеточной стенки бактерий (ЛПС)) дозозависимым образом стимулирует продукцию цитокинов провоспалительного ряда: ИЛ-8, ИЛ-1р, ФНОа, и вызывает дозозависимое увеличение выработки эндогетюго ИЛ-Ша противовоспалительного фактора, антагониста рецептора ИЛ-1 р [87]. Также АТ II модулирует иммунные реакции в почках посредством индукции провоспалительных хемокинов, таких как моноцитарный хемоаттракантный протеин (МСР-1) и ЯАМТЕЗ (Ке^иЫюп ироп АсП'уайоп, Могта! Т-сеН Ехргевзес! апс! ЗесгеЫ). На молекулярном уровне было показано, АТ II активирует ядерный фактор транскрипции ИР-кВ, ко |