177 188], высокие значения ИЛ-18 не коррелируют с положительным вирусологическим ответом, что нс согласуется с нашими данными. В результате индивидуального анализа влияние исходного уровня и динамики ФНО-а, было отмечено, что высокая его концентрация способствовала положительному ответу на терапию (см. рис. 5.4): ВО регистрировался у 7 из 15 больных при высоком его уровне, в то время как при нормальных начальных значениях лишь у 14 из 50 (47% против 28% соответственно; р<0,001 по / и Фишеру). Необходимо подчеркнуть, что при снижении исходно высокого содержания ФНО-а ВО регистрировался достоверно чаще у 7 из 12, что достоверно больше, чем при дальнейшем его повышении никто из 3 пациентов не ответил на лечение (58% против 0%; р<0,001 по /2 и Фишеру). Это согласуется с данными других исследователей. Снижение уровня ФНО-а на фоне противовирусной терапии ассоциировалось с положительной динамикой биохимических и вирусологических показателей у больных XIX [37, 231]. В то же время повышение содержания ФНО-а являлось неблагоприятным прогностическим фактором ответа на лечение и способствовало поддержанию воспалительного процесса и усилению фиброгенеза в печени больных ХГС [61]. Таким образом, до лечения у большинства пациентов в сыворотке крови наблюдались повышенные уровни ИЛ-2 (56%), ФНО-а (77%), ИЛ-18 (91%) и нормальное содержание ИЛ-4 (77%). Это не подтверждает распространенное мнение о преобладании у больных ХГС преимущественно цитокинов ТЬ2 типа [50, 109, 266]. Положительный вирусологический ответ чаще регистрировался при стабильно высоких значениях ИЛ-2 (60%) и ИЛ-18 (67%) или повышении ИЛ-2 (57%) при снижении исходно высокого содержания ФНО-а (58%); стабильно нормальном уровне ИЛ-4 (37%) или уменьшении его высокого значения (33%). |
184 Это согласуется с данными других исследователей. Снижение уровня ФНО-а на фоне противовирусной терапии ассоциировалось с положительной динамикой биохимических и вирусологических показателей у больных ХГС [40, 286]. В то же время повышение содержания ФНО-а являлось неблагоприятным прогностическим признаком ответа на лечение и способствовало поддержанию воспалительного процесса и усилению фиброгенеза в печени больных ХГС [70]. Необходимо отметить, что у всех больных, особенно у ответивших на лечение, наблюдалась умеренная прямая корреляция между ИЛ-4 и ФНО-а до лечения (г=0.38 р=0.0022) и после его окончания (г=0.335 р=0.0077), что подтверждало их аналогичную динамику на фоне терапии: 4. ФНО-а и ИЛ4 в процессе лечения оставались в пределах нормы. Противовирусный ответ отмечался у 14 из 48 (29%) и 17 из 46 (37%) соответственно. 5. Исходный уровень ФНО-а и ИЛ-4 был повышен, но к окончанию лечения снизился. Противовирусный ответ наблюдался в случае снижения ФНО-а у 7 из 12 больных (58%), ИЛ-4 у 3 из 9 больных (33%). 6. Повышение ФНО-а и ИЛ-4 независимо от исходного уровня. Противовирусный ответ регистрировался при повышении ФНО-а у 0 из 5 человек (0%), ИЛ-4 у 1 из 9 человек (11 %). У большинства больных ХГС (91%) показатель ИЛ-18 был выше нормы, причем у 80% степень его повышения находилась в пределах 1.5-30N. Данные литературы в отношении этого цитокина противоречивы: одни авторы отмечали его повышение [237, 346], что согласуется с результатами нашего исследования, а другие, напротив, находили содержание ИЛ-18 сниженным [273]. Получена достоверная разница между исходно высоким уровнем ИЛ-18 и 32% против 0% при исходно 184 положительным ответом на лечение 185 нормальном содержании (р<0.01). Необходимо подчеркнуть, что значительно чаще противовирусный ответ отмечался при отсутствии динамики исходно высокого показателя (67%) в отличие от дальнейшего его повышения (33%) (р>0.05) или снижения (29%) (р<0.05). Однако, по утверждению некоторых авторов, высокие значения ИЛ-18 коррелируют не с положительным ответом на лечение, а с активностью трансаминаз и повреждением гепатоцитов, с чем не согласуются наши данные [193, 236]. Таким образом, нарушение баланса продукции цитокинов Thl/Th2клетками на системном и локальном уровнях играет важную роль в иммунопатогенезе ХГС. Это связано прежде всего со способностью ИЛ-4 и ИЛ-10 ингибировать функции ТЫ-лимфоцитов и угнетать продукцию ИФНу и ИЛ-2, что является одним из механизмов нарушения адекватного иммунологического реагирования при ХГС. Но поскольку активация гуморального иммунитета, регулирующаяся ТЬ2-клетками путем продукции ИЛ-4 и ИЛ-10, не обеспечивает эффективной противовирусной защиты организма, то распространено мнение о необходимости усиления влияния ТЫ-клеток в целях достижения развития более эффективного противовирусного иммунитета. Однако усиление активности Т-клеточного звена не является абсолютной гарантией элиминации ВГС. Также нельзя рассматривать однозначно как положительный факт преимущественную активацию ТЫ-клеток в связи с доказанной ролью именно этих реакций в повреждении печени [101]. Резюмируя вышесказанное, необходимо подчеркнуть, что до лечения у большинства пациентов в сыворотке крови наблюдались повышенные уровни ИЛ-2 (56%), ФНО-а (77%), ИЛ-18 (91%) и нормальное содержание ИЛ-4 (77%). Это не подтверждает распространенное мнение о преобладании у больных ХГС преимущественно цитокинов ТЬ2 типа [52, 138, 327]. Противовирусный ответ чаще регистрировался при стабильно высоких значениях ИЛ-2 (60%) и ИЛ-18 (67%) или повышении ИЛ-2 (57%); при 185 186 снижении исходно высокого содержания ФНО-а (58%); стабильно нормальном уровне ИЛ-4 (37%) или уменьшении его высокого значения (33%). Выявленные корреляционные связи между показателями системы интерферона и цитокинов подтвердили у ответивших больных развитие иммунного ответа по ТЫ-типу. Полученные результаты согласуются с данными литературы. Многие исследователи отмечают у ответивших на лечение больных ХГС снижение уровней ИЛ-4, ФНО-а, а также ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ИЛ-12, и повышение значений ИЛ-2 и продукции ИФН-у, т.е. переключение с Th2 типа реагирования на ТЫ [140, 286]. Суммируя данные, полученные в настоящей работе, можно сделать следующие выводы: Выводы 1. В качестве критериев эффективности противовирусной терапии наряду с клиническими, биохимическими показателями и результатами ПЦРдиагностики важное значение имеет состояние интерферонового и цитокинового статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С до лечения. 2. Интерфероновый и цитокиновый статус у больных хроническим гепатитом С характеризуется нормальными уровнями сывороточного и спонтанного ИФН-а и ИФН-у, низким содержанием индуцированного ИФН-а, нормальным количеством индуцированного ИФН-у, повышенной концентрацией ИЛ-2, ФНО-а и ИЛ-18, нормальным уровнем ИЛ-4. 3. У больных хроническим гепатитом С с не 1 генотипом ВГС устойчивый биохимический и противовирусный ответы при комбинированной терапии отечественными препаратами (реафероном и рибамидилом) зарегисгрированы в 67% и 61% случаев соответственно; у больных хроническим гепатитом С с 1 генотипом 186 |